Лечение гликогенозов. Гликогенозы. Гликогеноз X типа

– наследственные болезни, в основе которых лежит генетический дефект производства ферментов, принимающих участие в метаболизме углеводов. Характерный общий признак – чрезмерное отложение гликогена в миоцитах, гепатоцитах и других клетках организма. Гликогенозы проявляются симптомами гипогликемии, гепатомегалии, мышечной слабости, печеночной, сердечной, дыхательной и почечной недостаточности. Диагностика включает биохимический анализ крови, морфологическое исследование биопсийного материала мышц и печени, определение активности ферментов, молекулярно-генетические тесты. Лечение основано на лечебном питании, медикаментозной коррекции метаболических расстройств, в ряде случаев требуются операции.

МКБ-10

E74.0 Болезни накопления гликогена

Общие сведения

Исследование гликогенозов ведется с 1910 года. В 1928-29 годах была описана симптоматика гликогеноза I типа – «болезни накопления гликогена». Лишь в 1952 году удалось выявить ферментный дефект и установить его связь с развитием симптомов. Патогенетические механизмы и способы лечения до сих пор остаются не до конца изученными. К настоящему времени выделено 12 типов гликогенозов, наиболее полно исследовано 9. Распространенность низкая, в среднем составляет 1 случай на 40-68 тысяч населения. Эпидемиологические показатели одинаковы среди представителей обоих полов, но при X-рецессивном наследовании мужчины болеют чаще. Симптомы проявляются в период новорожденности или в раннем детстве, течение чаще непрерывно прогрессирующее.

Причины гликогенозов

Единственным фактором, провоцирующим развитие гликогеновых болезней, является генетический дефект, в результате которого возникает недостаточность определенного фермента, участвующего в обмене глюкозы. Все гликогенозы за исключением IX типа наследуются по аутосомно-рецессивному принципу. Это означает, что мутационный ген расположен на хромосоме, не сцепленной с полом, проявление заболевания возможно только при наследовании мутаций от каждого из родителей – при наличии двух рецессивных измененных генов в аллели. Если дефектным является один ген из пары, то другой – доминантный, нормальный – обеспечивает организм достаточным количеством фермента. Человек при этом становится носителем гликогеноза, но не болеет. В парах, где оба партнера – носители, вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. При гликогенозе типа IX патологический ген локализован в половой X-хромосоме. Гемизиготные мужчины имеют пару XY, всегда больны гликогенозом, передают дефект всем своим дочерям. Вероятность передачи мутации от женщины-носительницы детям обоих полов составляет 50%.

Патогенез

Патогенетическая основа всех гликогенозов – невозможность процесса синтеза и распада гликогена, его накопление в тканях. Гликоген является единственным резервным полисахаридом организма, своеобразным энергетическим «депо» – после приема пищи излишек глюкозы превращается в гликоген печени и мышц, затем постепенно расщепляется обратно до глюкозы. Благодаря этому механизму поддерживается стабильный уровень сахара в плазме крови, клетки и ткани организма непрерывно обеспечиваются энергией. При агликогенозе (0 тип) – отсутствует фермент гликогенсинтетаза, ответственная за производство гликогена. Пациенты страдают от тяжелой гипогликемии.

При гликогеновых болезнях типов 1-11 возникает генетически обусловленная недостаточность какого-либо фермента, катализирующего цепочку глюкоза-гликоген-глюкоза. 1 тип характеризуется дефектом глюкозо-6-фосфатазы и глюкозо-6-фосфаттранслоказы, 2 тип – альфа-1,4-глюкозидазы, 3 тип – амило-1,6-глюкозидазы, 4 тип – D-1,4-глюкано-α-глюкозилтрансферазы, 5 тип – гликогенфосфорилазы миоцитов, 6 тип – крахмалфосфорилазы гепатоцитов, 7 тип – фосфоглюкомутазы, 8 тип – фосфофруктомутазы, 9 тип – киназы фосфорилазы гепатоцитов. Из-за сниженной активности или полного отсутствия фермента гликоген накапливается в мышцах, печени, редко – в других тканях. Изменяется структура и функциональность органов, развиваются различные формы органной недостаточности.

Классификация

С учетом ферментативного дефекта и особенностей клинических проявлений выделяют 12 вариантов гликогенозов, от 0 до XI. Кроме того, описаны случаи комбинированных типов, когда определяется дефицит двух ферментов, а также случаи неидентифицируемых типов, при которых выделить ферментный дефект не удается. Согласно ведущему патогенетическому механизму гликогеновые болезни подразделяются на три больших группы:

• Печеночные. Включают гликогенозы всех типов, кроме II, V и VII. Гликоген откладывается преимущественно в гепатоцитах. Характерна гепатомегалия , гипогликемия через 2 часа после поступления углеводов. При I типе заболевания также поражаются почки, при III и IV типах развиваются миопатии .
• Мышечные. В данную группу входят болезни типов VII и V. Изменена ферментативная активность в мышечной ткани, нарушено энергообеспечение мышц. Типичные симптомы – миалгии, судороги.
• Смешанные. Гликогеноз II типа отличается тем, что в патологический процесс вовлекаются все гликогенсодержащие ткани. Гликоген скапливается в лизосомах и цитоплазме клеток. Страдают многие органы, возрастает риск смерти по причине сердечной или дыхательной недостаточности .

Симптомы гликогенозов

Агликогеноз развивается в периоде новорожденности либо раннего детства. Низкое содержание гликогена в печени проявляется резко выраженной гипогликемией натощак. Наблюдается заторможенность, глубокий сон, потеря сознания, бледность кожи, тошнота, рвота, судороги ночью и в утренние часы. Внешне пациенты низкорослые, имеют пониженную плотность костной ткани, повышенный риск переломов . При болезни Гирке (I тип) симптомы дебютируют в первые 4 месяца жизни. Характерен плохой аппетит, приступы рвоты, недостаток веса, увеличение печени, диспропорциональность строения тела – круглое лицо, большой живот, тонкие конечности.

Диагностика

При подозрении на гликогеноз ребенку рекомендуется консультация врача-генетика, педиатра , гастроэнтеролога, гепатолога. В первую очередь специалист собирает анамнез, проводит клинический опрос и осмотр. Поскольку заболевание передается аутосомно-рецессивным способом, семейные случаи выявляют редко. Распространены жалобы на слабость, апатичность ребенка, бледность и желтушность кожи, отказ от еды или повышенный аппетит, трудности пробуждения утром, тремор, судороги. При осмотре врач отмечает увеличение размера печени, выпирание живота, задержку роста, мышечную гипотрофию, специфическое отложение подкожной жировой клетчатки, ксантомы. Лабораторные и инструментальные методы позволяют подтвердить диагноз гликогеноза, исключить врожденный сифилис , токсоплазмоз , цитомегалию , патологии печени, болезнь Гоше , миотонию, прогрессирующую мышечную дистрофию, амиотрофии . К обязательным методам исследований относят:

• Биохимическое исследование крови. По результатам анализа обнаруживается гипогликемия с уровнем глюкозы натощак 0,6-3 ммоль/л, лактатацидоз с концентрацией молочной кислоты 3-10 ммоль/л (кроме гликогеноза 4 типа). Дополнительно выявляется увеличение показателей триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП, ЛПОНП, мочевой кислоты, печеночных ферментов.
• Исследование биоптата печени, мышц. При изучении ткани печени наиболее распространенными характеристиками являются повышенное количество гликогена и его глыбчатое распределение в цитоплазме гепатоцитов, иногда – в вакуолизированных ядрах. Определяется выраженная белковая и/или крупно- и мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов, их некроз, ограниченные очаги фиброза в местах гибели клеток. Возможны признаки цирроза. При мышечных типах болезней исследуется мышечный биоптат, в котором просматриваются субсарколеммальные накопления структурно нормального гликогена.
• Исследование ферментов. Активность ферментов изучается в культуре кожных фибробластов, биоптате мышечной и печеночной ткани, лейкоцитах. При гликогенозах с хроническим медленно прогрессирующим течением снижение функциональности фермента легкое или умеренное. При тяжелом течении фермент отсутствует либо его активность минимальна.
• УЗИ брюшной полости. Отмечается выраженное увеличение печени, особенно левой ее доли. Характерна гиперэхогенность и структурная диффузная неоднородность паренхимы (множественные мелкие гиперэхогенные эхосигналы, распределенные равномерно). В дистальных отделах паренхимы прохождение ультразвука ослаблено. Возможно обнаружение структурно разнообразных печеночных аденом, увеличение размеров почек, селезенки и поджелудочной железы.

Комплекс диагностических исследований подбирается индивидуально в зависимости от возраста пациента и предполагаемого типа гликогеновой болезни. Может потребоваться молекулярно-генетическая диагностика (секвенирование генов с целью выявления мутации), электромиография, ЭХО-КГ, ОАК, коагулограмма.

Лечение гликогенозов

Специфические методы терапии не разработаны. Патогенетическое лечение проводится консервативно, направлено на устранение гипогликемии, метаболического ацидоза, кетоза, гиперлипидемии, коррекцию дисфункции гепатобилиарного комплекса и желудочно-кишечного тракта. При развитии осложнений (серьезном поражении внутренних органов) выполняются хирургические операции. Медицинская помощь пациентам включает следующие направления:

• Диетотерапию. Для минимизации метаболических нарушений составляется индивидуальный план питания. Больным рекомендуется снизить количество жиров, сахарозы, фруктозы и галактозы для уменьшения гиперлипидемии и ацидоза. При первом типе гликогеноза назначается диета с увеличенным потреблением углеводов. В частности, показано употребление сырого кукурузного крахмала с медленной усвояемостью, позволяющей предупредить гипогликемию. При типах 3, 4 и 9 вводится рацион с преобладанием животного белка и дробным питанием.
• Лекарственную коррекцию симптомов. В рамках комплексного лечения применяется кокарбоксилаза для увеличения производства ацетилкофермента А, кортикостероидов и глюкагона для стимуляции глюконеогенеза. Дефицит карнитина компенсируется левокарнитином. При вторичных тубулопатиях, печеночных и билиарных дисфункциях используются желчегонные препараты, гепатопротекторы, липотропные вещества. При признаках ацидоза показаны щелочные растворы внутривенно. При почечной дисфункции, протеинурии – ингибиторы АПФ. При гиперурикемии – аллопуринол. При нейтропении – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.
• Хирургическое лечение. Пациентам с тяжелыми фатальными поражениями печени может потребоваться ортотопическая трансплантация органа. Показанием к операции является цирроз с осложнениями, часто развивающийся при третьем и четвертом типе патологии. В отдельных случаях хирургическое вмешательство целесообразно при аденомах печени с высоким риском трансформации в злокачественную опухоль. Трансплантация почек иногда выполняется больным с хронической почечной недостаточностью

  3. Заболевания печени и желчных путей/ Шерлок Ш. Дули Дж. - 1999.

  Содержание статьи

  Гликогеноз - группа заболеваний, при которых нарушаются биосинтез гликогена и его утилизация. Гликогеповая болезнь сопровождается избыточным накоплением гликогена в клетках, однако при некоторых формах ее содержание гликогена в тканях не меняется. Гликоген в организме содержится в основном в печени и мышцах, в связи с чем выделяют печеночно-гипогликемическую (типы I, III, VI) и мышечную (типы V, VII) формы заболевания. Патогенез гликогенозов II и IV типов отличается, поэтому их обычно рассматривают отдельно. При печеночно-гипогликемических формах гликогеновой болезни наблюдается гепатомегалия и гипогликемия, в то время как при мышечных на первый план выступают проявления миопатии. Для диагностики гликогенозов используют биопсию органов с определением активности ферментов, участвующих в обмене гликогена. Гликогенозы в основном наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

  Гликогеноз I типа (болезнь Гирке)

  Гликогеноз I типа (болезнь Гирке) встречается с частотой 1 на 100 000-400 000 населения. При этой патологии имеется дефицит глюкозо-6-фосфатазы, в результате чего нарушается превращение глюкозо-6-фосфата в глюкозу. Накапливающийся в печени глюкозо-6фосфат стимулирует синтез гликогена, липидов с избыточным образованием молочной и пировиноградной кислоты. Основными симптомами заболевания являются гипогликемия и гепатомегалия. Гипогликемия сопровождается судорогами, рвотой и коллапсом, наблюдающимися по утрам и при длительных перерывах между приемами пищи. В тяжелых случаях содержание глюкозы снижается до 0,55-1,10 ммоль/л. Характерен внешний вид больного: широкое полное лицо, небольшой рост, тонкие конечности, большой живот в результате значительного увеличения печени.
  При обследовании наблюдается анемия и лейкопения, лактацидоз, повышение уровня холестерина и триглицеридов в крови (иногда очень значительное), гиперурикемия, канальцевые нарушения. Отмечается увеличение размеров почек. При биопсии печени выявляют увеличение гепатоцитов и накопление гликогена в их цитоплазме и ядрах, жировые вакуоли. Реакция на введение норадреналина и глюкагона и пероральный прием галактозы (повышение гликемии) подавлена.
  У половины больных гипогликемия и связанные с ней нарушения обмена веществ, ацидоз приводят к смерти в раннем детском возрасте. У взрослых течение заболевания нередко осложняется развитием подагрической нефропатии и аденом печени.
  Основным методом лечения является частое питание, а при необходимости постоянное введение пищи ребенку в течение ночи через зонд. Пища на 60-70 % должна состоять из углеводов. Исключают продукты, содержащие галактозу (цельное и сгущеное молоко) и фруктозу (мед, вишня, черешня, слива), которые не могут быть утилизированы и способствуют развитию ацидоза. Показано щелочное питье. При наличии гиперурикемии назначают аллопуринол.

  Гликогеноз III типа (болезнь Кори)

  Гликогеноз III типа (болезнь Кори) обусловлен дефицитом в печени и мышцах амило-1,6-глюкозидазы. Среди гликогенозов встречается наиболее часто. Клинические проявления сходны с таковыми при гликогенозе I типа, однако течение заболевания менее тяжелое. Помимо увеличения печени и гипогликемии, наблюдается миопатия, прогрессирующая с возрастом. Уровни молочной и мочевой кислоты в крови нормальные. Характерны кетоз, повышение содержания холестерина и триглицеридов, аминотрансфераз в крови. Больным необходимо часто принимать пищу, в которой количество углеводов следует увеличить до 50 %. Глюконеогенез не нарушен, в связи с чем больные переносят глюкозу и фруктозу.

  Гликогеноз VI типа (болезнь Герса)

  Гликогеноз VI типа (болезнь Герса) обусловлен недостаточностью печеночной фосфорилазы, участвующей в деградации гликогена. Клинически наблюдаются гипогликемия и гепатомегалия. Прогноз благоприятный. Лечение обычно не требуется. Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардля) развивается при недостаточности фосфорилазы в мышцах. Основной симптом - боли и судороги в мышцах после физической нагрузки, которые появляются у больных в возрасте 20-30 лет. Нередко наблюдается миоглобинурия, которая может привести к ОПН. Характерно повышение уровня креатинфосфокиназы в крови. При биопсии мышц выявляют повышение содержания гликогена в клетках и снижение активности фосфорилазы. Больным рекомендуют избегать повышенных мышечных надгрузок. Прием глюкозы или фруктозы перед физическими упражнениями может предупредить появление болей.

  Гликогеноз VII типа

  Гликогеноз VII типа является следствием недостаточности фосфофруктокиназы. Клинические симптомы сходны с таковыми при болезни Мак-Ардля. Помимо миопатии, может наблюдаться гемолитическая анемия.

  Гликогеноз II типа (болезнь Помпе)

  Гликогеноз II типа (болезнь Помпе) обусловлен недостаточностью а-глюкозидазы в лизосомах и является прототипом лизосомных болезней накопления. У детей заболевание характеризуется поражением скелетных мышц (с развитием слабости и гипотонии) и миокарда, увеличением печени и языка. Активность креатинфосфокиназы в крови повышена. Смерть наступает через 2-3 года от сердечной недостаточности. У взрослых симптомы поражения сердца отсутствуют, а скелетная миопатия протекает менее тяжело. Может наблюдаться дыхательная недостаточность при поражении дыхательных мышц. В клетках биоптатов мышц, печени обнаруживают вакуоли, содержащие гликоген. Лечение симптоматическое.

  Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена)

  Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена) - редкое заболевание, при котором в печени откладывается аномальный полисахарид, сходный с амилопектином. Причиной этой патологии является недостаточность 1,4-глюкан,6-а-глюкозилтрансферазы. У детей, страдающих гликогенозом IV типа, наблюдаются гепатомегалия, гипотония мышц, в последующем развивается цирроз печени. Встречается тяжелое поражение сердца. Гипогликемия отсутствует. Смерть наступает через 2-3 года. Лечение симптоматическое.
  • К каким докторам следует обращаться если у Вас Гликогеноз I типа (болезнь Гирке)

  Что такое Гликогеноз I типа (болезнь Гирке)

  Гликогеноз типа I - заболевание, описанное Гирке в 1929 г., однако ферментный дефект был установлен Кори только в 1952 г. Гликогеноз типа I встречается у 1 из 200 000 новорожденных. Заболеваемость мальчиков и девочек одинакова. Наследование аутосомно-рецессивное. При гликогенозе I типа (болезнь Гирке) клетки печени и извитых почечных канальцев заполнены гликогеном, однако эти запасы оказываются недоступными: об этом свидетельствует гипогликемия, а также отсутствие повышения уровня глюкозы в крови в ответ на адреналин и глюкагон. Обычно у этих больных развиваются кетоз и гиперлипемия, что вообще характерно для состояния организма при недостатке углеводов. В печени, почках и тканях кишечника активность глюкозо-6-фосфатазы либо крайне низка, либо вообще отсутствует.

  Патогенез (что происходит?) во время Гликогеноза I типа (болезни Гирке)

  Заболевание обусловлено дефектами ферментной системы печени, превращающей глюкозо-6-фосфат в глюкозу. Нарушается как гликогенолиз, так и глюконеогенез, что приводит к гипогликемии голодания с лактацидозом, гиперурикемии и гипертриглицеридемии. В печени накапливается избыток гликогена.

  Ферментная система, превращающая глюкозо-6-фосфат в глюкозу, содержит не менее 5 субъединиц: глюкозо-6-фосфатазу (катализирует гидролиз глюкозо-6-фосфата в просвете эндоплазматического ретикулума), регуляторный Са2(+)-связывающий белок и белки-переносчики (транслоказы), T1, T2 и T3, которые обеспечивают переход глюкозо-6-фосфата, фосфата и глюкозы через мембрану эндоплазматического ретикулума.

  Дефект глюкозо-6-фосфатазы (гликогеноз типа Ia) и дефект глюкозо-6-фосфат-транслоказы (гликогеноз типа Ib) проявляются сходными клиническими и биохимическими нарушениями. Чтобы подтвердить диагноз и точно установить ферментный дефект, необходима биопсия печени и исследование активности глюкозо-6-фосфатазы.

  Симптомы Гликогеноза I типа (болезни Гирке)

  Клинические проявления гликогеноза типа I у новорожденных, грудных детей и детей старшего возраста неодинаковы. Причина - различия рациона и режима питания в этих возрастных группах.

  Иногда в первые дни и недели жизни возникает гипогликемия голодания, однако в большей части случаев болезнь протекает бессимптомно, поскольку грудной ребенок часто питается и получает достаточное количество глюкозы. Нередко болезнь диагностируют через несколько месяцев после рождения, когда у ребенка обнаруживают увеличение живота и гепатомегалию. Бывают одышка и субфебрильная температура без признаков инфекции. Одышка вызвана гипогликемией и лактацидозом из-за недостаточной продукции глюкозы. Когда интервалы между кормлениями увеличиваются и ребенок начинает спать ночью, появляются симптомы гипогликемии, особенно по утрам. Тяжесть и длительность гипогликемии постепенно увеличиваются, что приводит к системным метаболическим нарушениям.

  Если лечение не проводят, изменяется внешность ребенка. Характерны гипотрофия мышц и скелета, задержка роста и физического развития, отложение жира под кожей. Ребенок становится похож на больного с синдромом Кушинга. Развитие познавательных и социальных навыков не страдает, если только повторные приступы гипогликемии не вызвали повреждения головного мозга. Если ребенок не получает достаточного количества углеводов и гипогликемия голодания сохраняется, то задержка роста и физического развития становится резко выраженной. Некоторые дети с гликогенозом типа I умирают от легочной гипертензии.

  Нарушение функции тромбоцитов проявляется повторными носовыми кровотечениями или кровоточивостью после стоматологических и других хирургических вмешательств. Отмечаются нарушения адгезии и агрегации тромбоцитов; нарушено также высвобождение АДФ из тромбоцитов в ответ на адреналин и контакт с коллагеном. Тромбоцитопатия вызвана системными метаболическими нарушениями; после лечения она исчезает.

  УЗИ и экскреторная урография выявляют увеличение почек. У большинства больных выраженных нарушений функции почек не бывает, отмечается лишь повышение СКФ (скорость клубочковой фильтрации) . В очень тяжелых случаях может развиться тубулопатия с глюкозурией, фосфатурией, гипокалиемией и аминоацидурией (как при синдроме Фанкони). У подростков иногда наблюдается альбуминурия, а у молодых людей часто развивается тяжелое поражение почек с протеинурией, повышением АД (артериального давления) и падением клиренса креатинина, обусловленное фокально-сегментарным гломерулосклерозом и интерстициальным фиброзом. Эти нарушения приводят к терминальной почечной недостаточности.

  Селезенка не увеличена.

  Без лечения резко возрастают уровни свободных жирных кислот, триглицеридов и апопротеина C-III, который участвует в транспорте триглицеридови богатых триглицеридами липопротеидов. Уровни фосфолипидов и холестерина повышаются умеренно. Очень высокий уровень триглицеридов обусловлен их чрезмерной продукцией в печени и снижением их периферического метаболизма из-за снижения активности липопротеидлипазы. При тяжелой гиперлипопротеидемии на разгибательных поверхностях конечностей и ягодицах могут появляться эруптивные ксантомы.

  Отсутствие лечения или неправильное лечение приводят к задержке роста и полового развития.

  Аденомы печени по неизвестным причинам возникают у многих больных, обычно в возрасте 10-30 лет. Аденомы могут малигнизироваться, возможны кровоизлияния в аденому. На сцинтиграммах печени аденомы выглядят как участки пониженного накопления изотопа. Для обнаружения аденом применяют УЗИ. При подозрении на злокачественный рост более информативны МРТ (магнитно-резонансная томография) и КТ (компьютерная томография), позволяющие проследить превращение небольшого четко отграниченного новообразования в более крупное, с размытыми краями. Рекомендуется периодически измерять уровень альфа-фетопротеина в сыворотке (это маркер печеночноклеточного рака).

  С возрастом тяжесть гипогликемии голодания уменьшается. Вес тела растет быстрее, чем вес головного мозга, поэтому соотношение между скоростью продукции и утилизации глюкозы становится более выгодным. Скорость продукции глюкозы возрастает за счет активности амило-1,6-глюкозидазы в печени и мышцах. В результате уровень глюкозы натощак постепенно повышается.

  Клинические проявления гликогеноза типа Iа и типа Ib одинаковы, но при гликогенозе типа Ib наблюдается постоянная или преходящая нейтропения. В тяжелых случаях развивается агранулоцитоз. Нейтропения сопровождается дисфункцией нейтрофилов и моноцитов, поэтому повышается риск стафилококковых инфекций и кандидоза. У некоторых больных возникает воспалительное заболевание кишечника, напоминающее болезнь Крона.

  Диагностика Гликогеноза I типа (болезни Гирке)

  При лабораторной диагностике гликогеноза типа I проводятся:

  • обязательные исследования: измеряют уровни глюкозы, лактата, мочевой кислоты и активность ферментов печени натощак; у новорожденных и грудных детей с гликогенозом типа I уровень глюкозы в крови после 3-4-часового голодания падает до 2,2 ммоль/л и ниже; если продолжительность голодания превышает 4 ч, уровень глюкозы почти всегда меньше 1,1 ммоль/л; гипогликемия сопровождается значительным повышением уровня лактата и метаболическим ацидозом; сыворотка обычно мутная или похожа на молоко из-за очень высокого содержания триглицеридов и умеренно повышенного содержания холестерина; отмечаются также гиперурикемия и повышение активности АсАТ (аспартатаминотрансферазы) и АлАТ (аланинаминотрансферазы).
  • провокационные пробы: чтобы отличить гликогеноз типа I от других гликогенозов и точно определить ферментный дефект, у грудных детей и детей старшего возраста измеряют уровень метаболитов (глюкозы, свободных жирных кислот, кетоновых тел, лактата и мочевой кислоты) и гормонов (инсулина, глюкагона, адреналина, кортизола и СТГ (соматотропного гормона)) натощак и после приема глюкозы; схема исследования такова: ребенку дают глюкозу внутрь в дозе 1,75 г/кг, затем каждые 1-2 ч берут кровь; в каждой пробе быстро измеряют концентрацию глюкозы; последнюю пробу берут не позже чем через 6 ч после приема глюкозы либо в тот момент, когда концентрация глюкозы снизилась до 2,2 ммоль/л;
  • провокационная проба с глюкагоном: глюкагон вводят в/м или в/в струйно в дозе 30 мкг/кг (но не более 1 мг) через 4-6 ч после еды или приема глюкозы; кровь для определения глюкозы и лактата берут за 1 мин до инъекции глюкагона и через 15, 30,45, 60,90 и 120 мин после инъекции. При гликогенозе типа I глюкагон не повышает либо незначительно повышает уровень глюкозы, тогда как исходно повышенный уровень лактата продолжает нарастать;
  • специальное исследование: проводят биопсию печени, исследуют гликоген; содержание гликогена сильно увеличено, но структура его нормальная;
  • специальные исследования для точного установления ферментного дефекта, лежащего в основе гликогеноза типа I: измеряют активность глюкозо-6-фосфатазы в цельных и разрушенных микросомах печени (по образованию глюкозы и фосфата из глюкозо-6-фосфата); микросомы разрушают повторным замораживанием и оттаиванием биоптата; при гликогенозе типа Iа активность глюкозо-6-фосфатазы не определяется ни в цельных, ни в разрушенных микросомах; при гликогенозе типа Ib активность глюкозо-6-фосфатазы в разрушенных микросомах нормальная, а в цельных микросомах отсутствует или сильно снижена (поскольку дефектная глюкозо-6-фосфат-транслоказа не переносит глюкозо-6-фосфат через мембраны микросом);
  • методы молекулярной биологии (выявление генетического дефекта путем ПЦР (полимеразной цепной реакции) и последующей гибридизации со специфическими олигонуклеотидами).

  Специальные исследования и методы молекулярной биологии доступны только специализированным лабораториям; в ССА, к примеру, в лабораториях: Dr. Y. Т. Chen, Division of Genetics and Metabolism, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina, U.S.A.; Dr. R. Grier, Biocemical Genetics Laboratory, Nemours Children"s Clinic, Jacksonville, Florida, U.S.A.

  Лечение Гликогеноза I типа (болезни Гирке)

  Метаболические нарушения при гликогенозе типа I, обусловленные недостаточной продукцией глюкозы, возникают уже через несколько часов после еды, а при длительном голодании значительно усиливаются. Поэтому лечение гликогеноза типа I сводится к частому кормлению ребенка. Цель лечения - предупредить падение концентрации глюкозы в крови ниже 4,2 ммоль/л - порогового уровня, при котором происходит стимуляция секреции контринсулярных гормонов.

  Если ребенок своевременно получает достаточное количество глюкозы размеры печени уменьшаются, лабораторные показатели приближаются к норме, кровоточивость исчезает, рост и психомоторное развитие нормализуются.

  Гликогеноз типа I - заболевание, описанное Гирке в 1929 г., однако ферментный дефект был установлен Кори только в 1952 г. Гликогеноз типа I встречается у 1 из 200 000 новорожденных. Заболеваемость мальчиков и девочек одинакова. Наследование аутосомно-рецессивное. При гликогенозе I типа (болезнь Гирке) клетки печени и извитых почечных канальцев заполнены гликогеном, однако эти запасы оказываются недоступными: об этом свидетельствует гипогликемия, а также отсутствие повышения уровня глюкозы в крови в ответ на адреналин и глюкагон. Обычно у этих больных развиваются кетоз и гиперлипемия, что вообще характерно для состояния организма при недостатке углеводов. В печени, почках и тканях кишечника активность глюкозо-6-фосфатазы либо крайне низка, либо вообще отсутствует.

  Течение болезни Гликогеноз I типа (болезнь Гирке)

  Заболевание обусловлено дефектами ферментной системы печени, превращающей глюкозо-6-фосфат в глюкозу. Нарушается как гликогенолиз, так и глюконеогенез, что приводит к гипогликемии голодания с лактацидозом, гиперурикемии и гипертриглицеридемии. В печени накапливается избыток гликогена.

  Ферментная система, превращающая глюкозо-6-фосфат в глюкозу, содержит не менее 5 субъединиц: глюкозо-6-фосфатазу (катализирует гидролиз глюкозо-6-фосфата в просвете эндоплазматического ретикулума), регуляторный Са2(+)-связывающий белок и белки-переносчики (транслоказы), T1, T2 и T3, которые обеспечивают переход глюкозо-6-фосфата, фосфата и глюкозы через мембрану эндоплазматического ретикулума.

  Дефект глюкозо-6-фосфатазы (гликогеноз типа Ia) и дефект глюкозо-6-фосфат-транслоказы (гликогеноз типа Ib) проявляются сходными клиническими и биохимическими нарушениями. Чтобы подтвердить диагноз и точно установить ферментный дефект, необходима биопсия печени и исследование активности глюкозо-6-фосфатазы.

  Симптомы болезни Гликогеноз I типа (болезнь Гирке)

  Клинические проявления гликогеноза типа I у новорожденных, грудных детей и детей старшего возраста неодинаковы. Причина - различия рациона и режима питания в этих возрастных группах.

  Иногда в первые дни и недели жизни возникает гипогликемия голодания, однако в большей части случаев болезнь протекает бессимптомно, поскольку грудной ребенок часто питается и получает достаточное количество глюкозы. Нередко болезнь диагностируют через несколько месяцев после рождения, когда у ребенка обнаруживают увеличение живота и гепатомегалию. Бывают одышка и субфебрильная температура без признаков инфекции. Одышка вызвана гипогликемией и лактацидозом из-за недостаточной продукции глюкозы. Когда интервалы между кормлениями увеличиваются и ребенок начинает спать ночью, появляются симптомы гипогликемии, особенно по утрам. Тяжесть и длительность гипогликемии постепенно увеличиваются, что приводит к системным метаболическим нарушениям.

  Если лечение не проводят, изменяется внешность ребенка. Характерны гипотрофия мышц и скелета, задержка роста и физического развития, отложение жира под кожей. Ребенок становится похож на больного с синдромом Кушинга. Развитие познавательных и социальных навыков не страдает, если только повторные приступы гипогликемии не вызвали повреждения головного мозга. Если ребенок не получает достаточного количества углеводов и гипогликемия голодания сохраняется, то задержка роста и физического развития становится резко выраженной. Некоторые дети с гликогенозом типа I умирают от легочной гипертензии.

  Нарушение функции тромбоцитов проявляется повторными носовыми кровотечениями или кровоточивостью после стоматологических и других хирургических вмешательств. Отмечаются нарушения адгезии и агрегации тромбоцитов; нарушено также высвобождение АДФ из тромбоцитов в ответ на адреналин и контакт с коллагеном. Тромбоцитопатия вызвана системными метаболическими нарушениями; после лечения она исчезает.

  УЗИ и экскреторная урография выявляют увеличение почек. У большинства больных выраженных нарушений функции почек не бывает, отмечается лишь повышение СКФ (скорость клубочковой фильтрации). В очень тяжелых случаях может развиться тубулопатия с глюкозурией, фосфатурией, гипокалиемией и аминоацидурией (как при синдроме Фанкони). У подростков иногда наблюдается альбуминурия, а у молодых людей часто развивается тяжелое поражение почек с протеинурией, повышением АД (артериального давления) и падением клиренса креатинина, обусловленное фокально-сегментарным гломерулосклерозом и интерстициальным фиброзом. Эти нарушения приводят к терминальной почечной недостаточности.

  Селезенка не увеличена.

  Без лечения резко возрастают уровни свободных жирных кислот, триглицеридов и апопротеина C-III, который участвует в транспорте триглицеридови богатых триглицеридами липопротеидов. Уровни фосфолипидов и холестерина повышаются умеренно. Очень высокий уровень триглицеридов обусловлен их чрезмерной продукцией в печени и снижением их периферического метаболизма из-за снижения активности липопротеидлипазы. При тяжелой гиперлипопротеидемии на разгибательных поверхностях конечностей и ягодицах могут появляться эруптивные ксантомы.

  Отсутствие лечения или неправильное лечение приводят к задержке роста и полового развития.

  Аденомы печени по неизвестным причинам возникают у многих больных, обычно в возрасте 10-30 лет. Аденомы могут малигнизироваться, возможны кровоизлияния в аденому. На сцинтиграммах печени аденомы выглядят как участки пониженного накопления изотопа. Для обнаружения аденом применяют УЗИ. При подозрении на злокачественный рост более информативны МРТ (магнитно-резонансная томография) и КТ (компьютерная томография), позволяющие проследить превращение небольшого четко отграниченного новообразования в более крупное, с размытыми краями. Рекомендуется периодически измерять уровень альфа-фетопротеина в сыворотке (это маркер печеночноклеточного рака).

  С возрастом тяжесть гипогликемии голодания уменьшается. Вес тела растет быстрее, чем вес головного мозга, поэтому соотношение между скоростью продукции и утилизации глюкозы становится более выгодным. Скорость продукции глюкозы возрастает за счет активности амило-1,6-глюкозидазы в печени и мышцах. В результате уровень глюкозы натощак постепенно повышается.

  Клинические проявления гликогеноза типа Iа и типа Ib одинаковы, но при гликогенозе типа Ib наблюдается постоянная или преходящая нейтропения. В тяжелых случаях развивается агранулоцитоз. Нейтропения сопровождается дисфункцией нейтрофилов и моноцитов, поэтому повышается риск стафилококковых инфекций и кандидоза. У некоторых больных возникает воспалительное заболевание кишечника, напоминающее болезнь Крона.

  Диагностика болезни Гликогеноз I типа (болезнь Гирке)

  При лабораторной диагностике гликогеноза типа I проводятся:

  • обязательные исследования: измеряют уровни глюкозы, лактата, мочевой кислоты и активность ферментов печени натощак; у новорожденных и грудных детей с гликогенозом типа I уровень глюкозы в крови после 3-4-часового голодания падает до 2,2 ммоль/л и ниже; если продолжительность голодания превышает 4 ч, уровень глюкозы почти всегда меньше 1,1 ммоль/л; гипогликемия сопровождается значительным повышением уровня лактата и метаболическим ацидозом; сыворотка обычно мутная или похожа на молоко из-за очень высокого содержания триглицеридов и умеренно повышенного содержания холестерина; отмечаются также гиперурикемия и повышение активности АсАТ (аспартатаминотрансферазы) и АлАТ (аланинаминотрансферазы).
  • провокационные пробы: чтобы отличить гликогеноз типа I от других гликогенозов и точно определить ферментный дефект, у грудных детей и детей старшего возраста измеряют уровень метаболитов (глюкозы, свободных жирных кислот, кетоновых тел, лактата и мочевой кислоты) и гормонов (инсулина, глюкагона, адреналина, кортизола и СТГ (соматотропного гормона)) натощак и после приема глюкозы; схема исследования такова: ребенку дают глюкозу внутрь в дозе 1,75 г/кг, затем каждые 1-2 ч берут кровь; в каждой пробе быстро измеряют концентрацию глюкозы; последнюю пробу берут не позже чем через 6 ч после приема глюкозы либо в тот момент, когда концентрация глюкозы снизилась до 2,2 ммоль/л;
  • провокационная проба с глюкагоном: глюкагон вводят в/м или в/в струйно в дозе 30 мкг/кг (но не более 1 мг) через 4-6 ч после еды или приема глюкозы; кровь для определения глюкозы и лактата берут за 1 мин до инъекции глюкагона и через 15, 30,45, 60,90 и 120 мин после инъекции. При гликогенозе типа I глюкагон не повышает либо незначительно повышает уровень глюкозы, тогда как исходно повышенный уровень лактата продолжает нарастать;
  • специальное исследование: проводят биопсию печени, исследуют гликоген; содержание гликогена сильно увеличено, но структура его нормальная;
  • специальные исследования для точного установления ферментного дефекта, лежащего в основе гликогеноза типа I: измеряют активность глюкозо-6-фосфатазы в цельных и разрушенных микросомах печени (по образованию глюкозы и фосфата из глюкозо-6-фосфата); микросомы разрушают повторным замораживанием и оттаиванием биоптата; при гликогенозе типа Iа активность глюкозо-6-фосфатазы не определяется ни в цельных, ни в разрушенных микросомах; при гликогенозе типа Ib активность глюкозо-6-фосфатазы в разрушенных микросомах нормальная, а в цельных микросомах отсутствует или сильно снижена (поскольку дефектная глюкозо-6-фосфат-транслоказа не переносит глюкозо-6-фосфат через мембраны микросом);
  • методы молекулярной биологии (выявление генетического дефекта путем ПЦР (полимеразной цепной реакции) и последующей гибридизации со специфическими олигонуклеотидами).

  Специальные исследования и методы молекулярной биологии доступны только специализированным лабораториям; в США, к примеру, в лабораториях: Dr. Y. Т. Chen, Division of Genetics and Metabolism, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina, U.S.A.; Dr. R. Grier, Biocemical Genetics Laboratory, Nemours Children"s Clinic, Jacksonville, Florida, U.S.A.

  Лечение болезни Гликогеноз I типа (болезнь Гирке)

  Метаболические нарушения при гликогенозе типа I, обусловленные недостаточной продукцией глюкозы, возникают уже через несколько часов после еды, а при длительном голодании значительно усиливаются. Поэтому лечение гликогеноза типа I сводится к частому кормлению ребенка. Цель лечения - предупредить падение концентрации глюкозы в крови ниже 4,2 ммоль/л - порогового уровня, при котором происходит стимуляция секреции контринсулярных гормонов.

  Если ребенок своевременно получает достаточное количество глюкозы размеры печени уменьшаются, лабораторные показатели приближаются к норме, кровоточивость исчезает, рост и психомоторное развитие нормализуются.

  Основная цель лечения гликогенозов - предотвращение гипогликемии и вторичных метаболических нарушений.

  Немедикаментозное лечение гликогенозов

  Гликогеноз I типа

  Первоначально рекомендации по лечению включали только частые кормления с повышенным содержанием углеводов, однако это не всегда позволяло поддерживать нормальный уровень глюкозы в течение суток. Поэтому детям младшего возраста с тяжёлой гипогликемией, помимо частых дневных кормлений, показаны ночные кормления через назогастральный зонд, что обеспечивает нормальный уровень глюкозы в крови, а также полноценный ночной сон пациентам и их родителям. Через назогастральный зонд вводят глюкозу и растворы полимеров глюкозы или применяют особую формулу смеси (без сахарозы и лактозы), обогащенной мальтодекстрином. Кормление через зонд следует начинать через 1 ч после последнего вечернего приёма пищи. В некоторых случаях у пациентов с 1а типом гликогенеза кормление осуществляют через гастростому. Пациентам с lb типом противопоказано установление гастростомы в связи с высоким риском инфицирования. Всем больным назначают диету с высоким содержанием углеводов: углеводы - 65-70%, белки - 10-15%, жиры - 20-25%, частые кормления. Для увеличения интервала между приёмами пищи применяют сырой кукурузный крахмал. Поскольку активность поджелудочной амилазы у детей младше 1 года недостаточна, крахмал следует назначать в старшем возрасте. Начальная доза составляет 0,25 г/кг; ее следует увеличивать медленно для предупреждения побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Кукурузный крахмал смешивают с водой в соотношении 1:2. Если его применяют для ночного кормления, глюкозу добавлять не следует, чтобы не спровоцировать выброс инсулина. Для определения частоты введения кукурузного крахмала надо провести суточное мониторирование уровня глюкозы в крови на фоне его применения. У большинства пациентов применение крахмала позволяет поддерживать нормальный уровень глюкозы в течение 6-8 ч. Избыток глюкозы может привести к нежелательной гипергликемии, что делает пациентов более чувствительными к гипогликемии и увеличивает скорость отложения жира. Во время интеркуррентных инфекций необходимо контролировать уровень глюкозы и её поступление, хотя это и представляет определенные трудности из-за возможной тошноты, отказа от еды и диареи. При повышении температуры тела глюкоза метаболизируется быстрее, поэтому следует заменить некоторые дополнительные кормления на растворы полимеров глюкозы. В острых случаях необходимы 24-часовое постоянное кормление через назогастральный зонд и госпитализация в клинику для проведения инфузионной терапии. Ответ на вопрос о полном исключении фруктов (как источника фруктозы) и молочных продуктов (источника галактозы) неоднозначен, поскольку эти продукты - важный источник кальция, белка и витаминов. Считают, что желательно значительно ограничить их поступление, но полностью не исключать из рациона. При неотложном хирургическом вмешательстве необходимо нормализовать время свёртывания крови путём постоянного кормления через зонд в течение нескольких суток или инфузионной терапией растворами глюкозы в течение 24-48 ч. Необходим контроль уровня глюкозы и лактата во время операции.

  Гликогеноз III типа

  Основная задача при диетотерапии - предотвращение гипогликемии и коррекция гиперлипидемии. Диетотерапия сходна с таковой при гликогенозе 1а, но, поскольку тенденция к гипогликемии менее выражена, в большинстве случаев для поддержания нормального уровня глюкозы в течение ночи достаточно введения кукурузного крахмала. При гликогенозе III типа, в отличие от гликогеноза I типа, нет необходимости ограничивать фруктозу и лактозу, поскольку их метаболизм не нарушен. Гепатомегалия с дисфункцией печени и биохимические отклонения, найденные у всех больных в детстве, имеют тенденцию исчезать в постпубертатный период. Однако у некоторых больных может развиться цирроз печени. Примерно у 25% таких пациентов развивается аденома печени.

  Гликогеноз IV типа

  В назначении диеты пациенты с гликогенозом IV типа не нуждаются.

  Гликогеноз VI типа

  Лечение симптоматическое и заключается в предотвращении гипогликемии. Назначают высокоуглеводную диету.

  Гликогеноз IX типа

  Лечение симптоматическое и заключается в предотвращении гипогликемии. Назначают высокоуглеводную диету и частые кормления днём, в раннем возрасте также рекомендуют поздние и ночные кормления. Прогноз при печёночных формах гликогеноза IX типа благоприятный.

  Гликогеноз О типа

  Лечение симптоматическое и заключается в предотвращении гипогликемии. Назначают диеты с высоким содержанием углеводов, частые кормления и у детей поздние ночные кормления. Хотя у большинства пациентов интеллект не страдает, в связи с частыми периодами гипогликемии может наблюдаться задержка развития. Толерантность к голоданию с возрастом увеличивается.

  Гликогеноз V типа

  Специфического лечения не разработано. Сахароза улучшает переносимость физических нагрузок и может дать профилактический эффект, если употребляется до планируемой нагрузки. Сахароза быстро переходит в глюкозу и фруктозу, оба соединения минуют биохимический блок при своем метаболизме и улучшают гликолиз.

  Гликогенов VII типа

  Специфических методов лечения не разработано. В отличие от гликогеноза V типа, при гликогенозе VII типа необходимо ограничивать поступление сахарозы. Пациенты с этим заболеванием хуже переносят физические нагрузки после приёма пищи с высоким содержанием углеводов, что связано с тем, что глюкоза снижает уровень свободных жирных кислот и кетоновых тел - альтернативного источника энергии для мышечной ткани.

  Медикаментозное лечение

  Гликогеноз I типа

  Назначают препараты кальция и витамина D. Повышение метаболизма углеводов необходимо поддерживать за счёт адекватного поступления витамина В1. Для предотвращения уратной нефропатии и подагры назначают аллопуринол, добиваясь, чтобы концентрация мочевой кислоты не превышала 6,4 мг/дл. Если у пациента наблюдают микроальбуминурию, для предотвращения нарушения функции почек необходимы ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента. С целью снижения риска развития панкреатита и образования камней в жёлчном пузыре при тяжёлой гипертриглицеридемии показаны препараты, снижающие уровень триглицеридов (никотиновая кислота). Пациентам с lb при выраженной нейтропении назначают гранулоцитарный колониестимулирующий фактор: ленограстим (граноцит 34), филграстим (нейпоген). Пациенты обычно хорошо отвечают на лечение малыми дозами (начальная доза 2,5 мг/кг через сутки). На фоне приёма препарата иногда увеличиваются размеры селезёнки. Необходимо цитогенетическое исследование костного мозга до начала лечения и через 1 год после назначения препарата. Прогноз в большинстве случаев благоприятный.

  Гликогеноз II типа

  В настоящее время разрабатывают методы лечения заболевания. Наиболее перспективным из них считают ферментзаместительную терапию. Препарат многим (Myozyme, Genzyme) представляет собой рекомбинантный человеческий фермент альфа-гликозидазу. Препарат зарегистрирован во многих странах Европы, США и Японии. В последнее время было проведено несколько клинических исследований, в которых участвовали пациенты с инфантильной формой заболевания. Эти исследования показали, что ферментозаместительная терапия может уменьшить кардиомегалию, улучшить функцию сердечной и скелетных мышц и продлить жизнь ребёнку. При этом чем раньше начато лечение, тем более оно эффективно. Миозим назначают в дозе 20 мг/кг каждые 2 нед, длительно, постоянно.

  Хирургическое лечение

  В случаях плохой коррекции метаболических нарушений методами диетотерапии при гликогенозе I типа показана трансплантация печени.

  Трансплантацию печени при гликогенозе III типа проводят только в случае необратимых изменений печени. Прогноз, как правило, благоприятный для печёночной формы, но при мышечной форме прогрессирующая миопатия и кардиомиопатия могут развиться даже через длительное время, несмотря на лечение.

  Единственный эффективный метод лечения при классической (печёночной) форме гликогеноза IV типа - трансплантация печени.