Метотрексат побочные действия при длительном применении. Фармакологическое действие Метотрексат-эбеве. Сроки и условия хранения

03.04.2019 | Строение

Медикаментозная терапия – неотъемлемая часть лечения многих воспалительных заболеваний. Так, для снятия болевого синдрома, уменьшения области воспаления и приостановления прогрессирования заболевания часто назначают цитостатические препараты. Метотрексат – современное нестероидное лекарство, которое назначается ревматологом во время обострения ревматоидного артрита, для лечения псориаза и при диагностике других аутоиммунных заболеваний.

Инструкция по применению Метотрексата

Противоопухолевое, цитостатическое средство из группы антиметаболитов используется в базисной терапии ревматоидного артрита, для достижения ремиссии при заболеваниях костного мозга, для лечения ранней стадии псориатического артрита. Медикамент помогает уменьшить интенсивность болевого синдрома, приостанавливает воспалительный процесс разрушения сустава, предотвращает деление раковых клеток, подавляет активное воспаление. Препарат может быть назначен и до постановки точного диагноза, для снятия первых проявлений болезни.

Состав и форма выпуска

Лекарственное средство выпускается в форме таблеток круглой формы во флаконах по 50 шт., в ампулах для внутримышечных или подкожных инъекций по 1,5 и 10 мл. Метотрексат-эбеве импортного производства выпускается концентратом для приготовления раствора для инфузий по 5,10 или 50 мл. Подробный состав для каждой формы выпуска обозначен в таблице:

Фармакологическое действие

Противоопухолевый и цитостатический эффект препарата достигается за счет замедления репарации ДНК, синтеза и деления клеток. К составу чувствительными оказываются ткани, которые обладают высокой способностью к разрастанию: эмбриональные клетки, костный мозг, слизистый эпителий и опухолевые ткани. Максимальная концентрация активных веществ в плазме крови фиксируется через 30-60 минут.

Состав медикамента распадается на метаболиты в печени. Выводится на 90% почками вместе с мочой на протяжении суток, оставшиеся 10% выходят вместе с желчью. В среднем период полувыведения составляет от 6 до 7 часов, при приеме высоких доз – 17 часов. Этот процесс может быть несколько замедлен у пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени или почек. Метаболиты могут накапливаться в печени, селезенке, почках.

Показания к применению

Согласно инструкции, прием препарата целесообразен, если у пациента наблюдаются процессы, сопровождающиеся повышенным делением иммунных клеток. Метотрексат назначают при:

остром лимфобластном лейкозе;
неходжкинской лимфоме;
лимфосаркоме;
тяжелых формах грибовидного микоза;
псориазе;
остеогенной саркоме;
раке кожи, молочных желез, пищеварительного тракта, мочевыводящих путей;
псориатическом артрите;
ревматическом артрите;
красной системной волчанке;
дерматомиозите;
нейролейкемии;
опухолях трофобласта.

Способ применения и дозировка

Данный препарат входит во множество лекарственных схем лечения, в связи с чем пути введения, курс терапии и дозировки подбираются индивидуально лечащим врачом. Метотрексат в ампулах вводят внутримышечно, внутривенно, интратекально (под оболочку спинного мозга) или внутриартериально. Неиспользованные растворы, инструменты для введения, которые были в контакте с данным лекарственным веществом, уничтожаются путем сжигания.

Лекарство в виде таблеток следует принимать перорально целиком, не разжевывая и запивая капсулу достаточным количеством негазированной воды. Для достижения оптимального результата и скорейшей абсорбции таблетки рекомендовано пить за час до начала приема пищи или через полтора-два часа после еды. Дозировки подбираются по показателям пациента. Инструкция рекомендует на начальных этапах лечения использовать дозировки препарата от 7,5 до 16 мг в сутки. В тяжелых случаях стандартная суточная доза может быть сразу увеличена.

Капельницы

Высокие дозы препарата, как правило, более 100 мг вводят путем внутривенных вливаний длительностью не более 24 часов. Для ускорения процесса часть назначенной врачом дозы, может быть введена в виде скорой внутривенной инъекции. При выборе такого метода лечения пациентам дополнительно назначается фолинат кальция для защиты нормальных тканей от токсического влияния Метотрексата-Эбеве.

Защитную терапию начинают за 8-24 часа до начала введения основного лекарства. Дозы фолината кальция определяются в зависимости от объема капельницы:

При получении 100-150 мг в течение 12-24 часов вводят 150 мг фолината, потом еще 12-25 мг кальция в уколах или 15 мг перорально каждый 6 часов на протяжении 2 суток.
При лечении дозами ниже 100 мг нужно принимать по 1 капсуле фолината каждые 6 часов на протяжении 2-3 суток.

Уколы Метотрексат

Внутривенные, внутримышечные или внутриартериальные инъекции назначают при трофобластических опухолях, лейкозах, ревматоидном артрите. Перед введением препарата удаляется часть спинномозговой жидкости в том объеме, в котором будет введено лекарство. После вскрытия ампулы медикамент остается стабильным на протяжении 24 часов, после чего препарат следует утилизировать. Уколы при ревматоидном артрите назначаются 1 раз в неделю, при этом препарат вводят в один и тот же день и время.

Как принимать Метотрексат при ревматоидном артрите

Эффект препарата при лечении хронического воспаления суставов предположительно связан с его способностью к угнетению иммунитета. Использование данного лекарства позволяет восстановить функцию суставов, уменьшить воспаление и сопутствующие артрозу симптомы – припухлость, скованность суставов, сильная боль. Единой схемы применения лекарства нет.

Чтобы вылечить артрит, врачи назначают минимальную дозировку – 6,5 мг. Затем через две-три недели терапии дозу постепенно увеличивают, доводя до 26 мг. Рекомендуемой дозировки придерживаются на протяжении всего лечения, а схема приема лекарственного средства в таблетках остается такой же, как и для препарата в инъекциях – 1 раз в неделю. Иногда суточную дозировку делят на два или три приема, осуществлять которые необходимо с интервалом в 12 часов.

Эффект от лечения при артрите и артрозе достигается не сразу, а через 5-6 месяцев после начала терапии. Если клинический эффект наступает слишком медленно, препарат комбинируют с другими средствами. Проводят лечение ревматоидного артрита метотрексатом и фолиевой кислотой или лекарством:

циклоспорином;
лефлуномидом;
гидроксихлорохином;
сульфасалазином.

Лечение лимфомы и лейкоза

Препарат вводят внутривенно, внутримышечно, интралюмбально. Детям с диагнозом «лейкоз» медикамент предпочтительнее давать внутрь с водой. Для взрослых оптимальная дозировка для инъекций 200-500 мг на м2 (площади поверхности тела). Укол делают 1 раз в неделю, как и при артрозах или артритах. Иногда назначают по 2,5-5-10 мг ежедневно на протяжении 5 дней. Активные компоненты влияют на деление злокачественных тканей, не нанося вреда здоровым клеткам. Применение медикамента помогает добиться длительной ремиссии.

При псориазе и микозе

Для назначения препарата при лечении псориаза или микоза в хронической стадии у больного должно наблюдаться поражение кожи не менее 20% и снижение чувствительности патогенной флоры к другим медикаментам местного действия или фотохимии. При псориазе назначают таблетки дозировками до 25 мг в неделю. При грибовидном микозе кожи или ногтей используют растворы, которые вводят по 50 мг однократно внутримышечно.

Лечение нейролейкемии

Методом введения Метотрексата при нейролейкемии является внутрилюмбальные инъекции и облучение головы в дозах до 2400 рад. Препарат вводят 1-2 раза раз в 7 дней дозировками по 12 мг на м2 площади тела. При наличии внекостных очагов аутоиммунного воспаления, которые провоцируют появление сильного болевого синдрома и сдавливают близлежащих органы, дополнительно проводят локальную лучевую терапию дозировками 500-2500 рад.

Особые указания

Препарат может назначаться только врачом-онкологом, который имеет опыт проведения химиотерапии. Пациент заранее должен быть извещен о риске развития тяжелых побочных реакций, которые могут приводить к инвалидности и смерти. При выявлении у больного жидкости в брюшной или плевральной полости ее необходимо извлечь до начала лечения. При появлении симптомов стоматита необходимо прекратить применение данного медикамента. Перед тем как назначить Метотрексат, необходимо сделать анализы крови.

При необходимости проведения операции препарат следует отменить за 1 неделю до назначенной даты оперативных вмешательств и возобновить прием спустя 14 дней. Женщинам репродуктивного возраста необходимо сообщить о негативном влиянии компонентов препарата на плод и рекомендовать эффективные средства контрацепции. Во время лечения необходимо подходить с осторожностью к выполнению работ, требующих повышенной концентрации внимания.

При беременности

Данный медикамент обладает токсическими свойствами, способен негативно сказываться на протекании беременности, вызывать врожденные уродства у ребенка или смерть плода. В тех ситуациях, когда женщина забеременела во время приема лекарства, следует поставить вопрос о прерывании беременности. Компоненты препарата могут накапливаться в организме и проникать в грудное молоко, поэтому на время лечения стоит прекратить грудное вскармливание.

В детском возрасте

В педиатрии этот медикамент назначают с осторожностью, когда риски осложнений без лечения превышают шанс появления побочных эффектов. Дозировку лекарственного средства подбирают индивидуально, исходя из возраста больного ребенка:

новорожденным и младенцам до 12 месяцев – до 6 мг;
детям 1-2 лет назначают до 8 мг;
ребенку 2-3 лет рекомендовано давать до 10 мг;
оптимальная дозировка для детей старше трехлетнего возраста составляет 12 мг.

Метотрексат и алкоголь

Чтобы снизить риск повреждения печени, не рекомендуется одновременно употреблять Метотрексат, алкоголь и те лекарства, которые обладают повышенной гепатотоксичностью. Пренебрежение этим правилом может привести к поражению печени и возникновению непредвиденных иммунных реакций. Кроме того, на время лечения стоит отказаться от средств народной медицины, в которых используется алкоголь или его производные.

Лекарственное взаимодействие

В день приема Метотрексата специалисты рекомендуют отказаться от тех препаратов, которые снимают аутоиммунное воспаление. Принимать НПВП можно во все остальные дни недели. В инструкции по применению лекарства также обозначены следующие лекарственные комбинации и их последствия:

пероральный прием Тетрациклина, Хлорамфеникола снижает всасывание;
Фенилбутазон, петлевые диуретики, пенициллины – повышают токсичность препарата;
Хлорамфеникол, Пириметамин – негативно воздействуют на костный мозг, нарушают функцию кроветворения;
препараты, которые вызывают дефицит фолатов кальция, некоторые гиполипидемические лекарства и антикоагулянты способны усиливать токсичность;
назначение медикамента совместно с радиотерапией повышает риск некроза мягких тканей;
Амиодарон – увеличивает риск появления язвенных поражений кожи;
введение Ацикловира – способствует неврологическим поражениям.

Побочные действия Метотрексата

Использование препарата вызывает множественные негативные реакции со стороны разных органов и систем:

кроветворение – анемия, снижение количества лейкоцитов, тромбоцитов;
нервная система – быстрая утомляемость, резкая смена настроения, головная боль, нарушение сна, спутанность сознания, депрессивные состояния, ощущение металлического привкуса во рту, паралич;
органы зрения – конъюнктивит, раздражение слизистой;
органы дыхания – легочный фиброз, бронхиальная астма, отек легких, сухой кашель;
пищеварительный тракт – стоматит, рвота, анорексия, диарея;
мочевыводящая система – воспаление мочевого пузыря, нарушение функций почек, анурия или олигурия;
кожные покровы – зуд, васкулит, некроз тканей, язвы, опоясывающий лишай, повышение чувствительности кожи к солнечному свету, фурункулез;
сердечно-сосудистая система – кровотечения, тампонада сердца, васкулит;
репродуктивная система – импотенция, воспаления влагалища, язвы, нарушение менструального цикла, снижение либидо, выделения из влагалища;
другие проявления – боли в мышцах, лихорадка, диабет, нарушения мозжечковых функций, обострение хронических инфекций.

Передозировка

При случайном или преднамеренном приеме свехдозы препарата основным симптомом передозировки является нарушение функции кроветворения. В таких ситуациях экстренно вводят антидот – фолинат кальция. При этом инъекцию необходимо произвести не позже, чем через час. Дозировка антидота должна быть равной или превышать введенную дозу. В тяжелых случаях необходимо провести процедуру гидратации организма, сделать дренаж спинномозговой жидкости.

Противопоказания

Нельзя принимать средство пациентам с тяжелыми поражениями печени/почек, людям с диагностированным туберкулезом или ВИЧ-инфекцией, при язвах желудочно-кишечного тракта. Запрещено принимать медикамент совместно с большими дозами ацетилсалициловой кислоты, после прививок живыми вакцинами. С осторожностью назначают при:

ожирении;
сахарном диабете;
инфекционных заболеваниях вирусного или бактериального характера;
опоясывающем герпесе;
асците;
кори;
амебиазе;
ветряной оспе;
подагре;
воспалительных процессах слизистой рта или органов ЖКТ;
стронгилоидозе.

Условия продажи и хранения

Препарат отпускается из аптек только по рецепту от врача. Хранят медикамент при температуре от 15 до 25 градусов в месте, закрытом от прямых солнечных лучей и влаги. Срок годности – 3 года.

Аналоги

При отсутствии лекарства в аптеке или выявлении непереносимости одного из его компонентов, врач может назначить аналоги. Это могут быть лекарства схожие по структурному строению или лекарственному воздействию. В список препаратов-аналогов входят следующие медикаменты:

Эветрекс;
Зексат;
Веро Метотрексат;
Эмтексат;
Трексан;
Методжект;
Метотаб.

В чем разница Методжекта и Метотрексата

Если сравнивать эти два препарата по составу и принципу действия на организм человека, то существенной разницы между лекарствами нет. Однако, судя по отзывам пациентов, меньшей токсичностью и побочными эффектами обладает Метотрексат от австрийской компании Эбеве. Кроме того, есть небольшое различие в форме выпуска данных лекарственных средств. Так, Методжект производится только в виде прозрачного раствора и предназначен для введения под кожу, мышцу или вену. По цене лекарства равны.

Цена Метотрексата

Купить данное лекарственное средство можно в любой государственной или частной аптеке. Стоимость медикамента варьируется в зависимости от региона продажи, фирмы производителя и формы выпуска. Примерные цены на препарат в Москве указаны в таблице:

Видео

Брутто-формула

C 20 H 22 N 8 O 5

Фармакологическая группа вещества Метотрексат

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

59-05-2

Характеристика вещества Метотрексат

Антиметаболит группы структурных аналогов фолиевой кислоты. Желтый или оранжево-желтый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде и спирте, гигроскопичен и неустойчив к действию света. Выпускается в виде лиофилизированной пористой массы от желтого до желто-коричневого цвета, растворимой в воде. Молекулярная масса 454,45.

Фармакология

Фармакологическое действие - противоопухолевое, цитостатическое, иммунодепрессивное .

Ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, оказывающих ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол−4-карбоксамидорибонуклеотид(АИКАР)трансамилазу.

Подавляет синтез и репарацию ДНК, клеточный митоз, в меньшей степени влияет на синтез РНК и белка. Обладает S-фазовой специфичностью, активен в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток, тормозит рост злокачественных новообразований. Наиболее чувствительны активно делящиеся клетки опухолей, а также костного мозга, эмбриона, слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря.

Оказывает цитотоксическое действие, обладает тератогенными свойствами.

В исследованиях на канцерогенность обнаружено, что метотрексат вызывает хромосомные повреждения в соматических клетках животных и клетках костного мозга человека, но это не позволило сделать окончательные выводы о канцерогенности препарата.

Показана эффективность метотрексата при лечении бронхиальной астмы (стероидзависимой), болезни Крона, хронических язвенных колитов, грибовидного микоза (поздние стадии), синдрома Рейтера, ретикулярной эритродермии (синдром Сезари), псориатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, для предотвращения реакций «трансплантат против хозяина».

После приема внутрь в дозе 30 мг/м 2 и ниже быстро и полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность около 60%). У детей с лейкемией показатель абсорбции колеблется от 23 до 95%. Абсорбция значительно снижается при превышении дозы 80 мг/м 2 (возможно из-за эффекта насыщения). C max достигается через 1-2 ч при пероральном и через 30-60 мин при в/м введении. Прием с пищей замедляет время, необходимое для достижения С max , примерно на 30 мин, но уровень абсорбции и биодоступность не меняются.

После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный объем распределения — 0,18 л/кг (18% массы тела), равновесный объем распределения составляет 0,4-0,8 л/кг (40-80% массы тела).

50-60% циркулирующего в сосудистом русле метотрексата связано с белками (главным образом с альбумином).

Через ГЭБ при приеме внутрь или парентерально проходит только в ограниченной степени (дозозависимо); после интратекального введения в значительных количествах поступает в системный кровоток. Секретируется в грудное молоко, проходит через плаценту (оказывает тератогенное действие на плод).

Метаболизируется в клетках печени и других клетках с образованием полиглутаматов (ингибиторы ДГФ и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз. Частично метаболизируется кишечной микрофлорой (после приема внутрь). Незначительное количество полиглутаминированных производных удерживается в тканях длительное время. Время удерживания и продолжительность действия этих активных метаболитов зависит от типа клеток, ткани и вида опухоли. Незначительно метаболизируется (при приеме обычных доз) до 7-гидроксиметотрексата (растворимость в воде в 3-5 раз ниже, чем у метотрексата). Аккумуляция этого метаболита происходит при приеме высоких доз метотрексата, назначаемых для лечения остеосаркомы.

Конечный T 1/2 дозозависимый и составляет 3-10 ч при введении низких и 8-15 ч — высоких доз метотрексата. 80-90% в/в введенной дозы выводится почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в течение 24 ч, и менее 10% — с желчью. Клиренс метотрексата варьирует широко, снижается при высоких дозах.

Выведение препарата у больных с выраженным асцитом или выпотом в плевральную жидкость замедленно.

Применение вещества Метотрексат

Хорионкарцинома матки, острый лимфолейкоз, опухоли ЦНС (лейкемоидная инфильтрация мозговых оболочек), рак молочной железы, рак головы и шеи, рак легких, мочевого пузыря, желудка; болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, ретинобластома, остеосаркома, саркома Юинга, саркома мягких тканей; рефрактерный псориаз (только при установленном диагнозе в случае резистентности к другим видам терапии), ревматоидный артрит.

Противопоказания

Гиперчувствительность, иммунодефицит, анемия (в т.ч. гипо- и апластическая), лейкопения, тромбоцитопения, лейкоз с геморрагическим синдромом, печеночная или почечная недостаточность.

Ограничения к применению

Инфекционные заболевания, язвы полости рта и ЖКТ, перенесенные недавно операции, подагра или почечные конкременты в анамнезе (риск гиперурикемии), пожилой и детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (может вызвать гибель плода или стать причиной врожденных уродств).

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Метотрексат

Со стороны нервной системы и органов чувств: энцефалопатия (особенно при введении множественных доз интратекально, а также у больных после облучения головного мозга), головокружение, головная боль, нарушение зрения, сонливость, афазия, боль в области спины, ригидность мышц задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез; в отдельных случаях — утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздражительность, кома; конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах).

Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), гипогаммаглобулинемия, геморрагия, септицемия вследствие лейкопении; редко — перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия, тромбоэмболические изменения (артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны респираторной системы: редко — интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.

Со стороны органов ЖКТ: гингивит, фарингит, язвенный стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, затрудненное глотание, мелена, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, энтерит, поражение печени, фиброз и цирроз печени (вероятность повышена у больных, получающих непрерывную или длительную терапию).

Со стороны мочеполовой системы: цистит, нефропатия, азотемия, гематурия, гиперурикемия или выраженная нефропатия, дисменорея, нестойкая олигоспермия, нарушение процесса оогенеза и сперматогенеза, фетальные дефекты.

Со стороны кожных покровов: кожная эритема, зуд, выпадение волос (редко), фотосенсибилизация, экхимоз, угревидное высыпание, фурункулез, шелушение, де- или гиперпигментация кожи, образование волдырей, фолликулит, телеангиэктазия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия.

Прочие: иммуносупрессия, редко — оппортунистическая инфекция (бактериальная, вирусная, грибковая, протозойная), остеопороз, васкулит.

Взаимодействие

Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное применение НПВС, барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, парааминобензойной и парааминогиппуровой кислот, пробенецида. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь). Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. При одновременном применении метотрексата (интратекально) с ацикловиром (парентерально) возможны неврологические нарушения. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Передозировка

Симптомы: специфические симптомы отсутствуют.

Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Пути введения

Внутрь, парентерально (в/м, в/в, внутриартериально, интратекально), в зависимости от показаний.

Меры предосторожности вещества Метотрексат

Применяют под тщательным врачебным контролем. Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, затем каждые 3-5 дней в течение первого месяца, далее 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии — 1 раз в 1-2 нед), активность печеночных трансаминаз, функцию почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Терапию метотрексатом прекращают, если число лимфоцитов в крови составляет менее 1,5·10 9 /л, количество нейтрофилов — менее 0,2·10 9 /л, количество тромбоцитов менее 75·10 9 /л. Повышение уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания требует повторного измерения клиренса креатинина. Возрастание уровня билирубина требует интенсивной дезинтоксикационной терапии. Исследование костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. Уровень метотрексата в плазме определяют сразу же после окончания инфузии, а также через 24, 48 и 72 ч (для выявления признаков интоксикации, которую купируют введением кальция фолината).

Во время лечения в повышенных и высоких дозах необходимо следить за рН мочи (реакция должна быть щелочной в день введения и в последующие 2-3 дня). Для этого в/в (капельно) вводят смесь из 40 мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната и 400-800 мл изотонического раствора натрия хлорида накануне, в день лечения и в последующие 2-3 дня. Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах сочетают с усиленной гидратацией (до 2 л жидкости в сутки).

Следует обратить особое внимание на случаи снижения кроветворной функции костного мозга, вызванные применением лучевой терапии, химиотерапии или длительным применением некоторых препаратов (сульфаниламиды, производные амидопирина, хлорамфеникол, индометацин). В таких случаях обычно ухудшается общее состояние, что представляет наибольшую опасность для больных молодого и пожилого возраста.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита. При появлении признаков пульмональной токсичности (особенно сухой кашель без мокроты) лечение метотрексатом рекомендуется прекратить из-за риска, возможно, необратимого токсического действия на легкие. С осторожностью назначают больным с нарушенной функцией печени и/или почек (дозы снижают).

Следует избегать применения алкоголя и препаратов, обладающих гепатотоксичностью, т.к. их использование при лечении метотрексатом увеличивает риск поражения печени; длительного пребывания на солнце. При комбинированном лечении следует принимать каждый препарат в назначенное время; при пропущенной дозе препарат не принимают, дозу не удваивают.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами, следует избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует по крайней мере в течение 3 мес после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.

Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требует немедленной консультации врача.

Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (безопасной бритвой, ножницами), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы.

Метотрексат-эбеве - свежее описание медикамента, Вы сможете посмотреть противопоказания, показание к применению, цены в аптеках на Метотрексат-эбеве. Отзывы о Метотрексат-эбеве -

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов-антагонистов фолиевой кислоты.
Препарат: МЕТОТРЕКСАТ-ЭБЕВЕ
Активное вещество препарата: methotrexate
Кодировка АТХ: L01BA01
КФГ: Противоопухолевый препарат
Регистрационный номер: П №015225/01
Дата регистрации: 10.09.03
Владелец рег. удост.: EBEWE PHARMA Ges.m.b.H.Nfg.KG {Австрия}

1 мл
метотрексат
10 мг

1 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный, свободный от механических включений.

1 мл
1 фл.
метотрексат
10 мг
50 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода д/и.

1 мл
1 фл.
метотрексат
100 мг
500 мг

5 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий желтого цвета, прозрачный, свободный от механических включений.

1 мл
1 фл.
метотрексат
100 мг
1 г

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода д/и.

10 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

1 мл
1 фл.
метотрексат
100 мг
5 г

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода д/и.

50 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

ОПИСАНИЕ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА.
Вся приведенная информация представлена только для ознакомления с препаратом, о возможности применения нужно проконсультироваться с врачем.

Фармакологическое действие Метотрексат-эбеве

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов-антагонистов фолиевой кислоты. Действует в S-фазу митоза. Механизм действия связан с ингибированием синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата в результате необратимого связывания с дигидрофолатредуктазой, что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетрагидрофолат. Более активен в отношении быстро растущих клеток. Оказывает некоторое иммунодепрессивное действие.

Фармакокинетика препарата.

В незначительной степени проникает через ГЭБ (в зависимости от применяемой дозы). При интратекальном введении в значительном количестве поступает в системный кровоток. Связывание с белками (преимущественно с альбумином) плазмы около 50%. Биотрансформируется в печени. Выводится почками (в неизмененном виде) и с желчью (менее 10%). T1/2 зависит от применяемой дозы и имеет существенные индивидуальные различия. При повторном введении накапливается в тканях в виде метаболитов.

Показания к применению:

Острый лимфолейкоз, трофобластическая болезнь, рак кожи, рак шейки матки и вульвы, рак пищевода, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак почечной лоханки и мочеточников, остеогенная и мягкоклеточная саркома, саркома Юинга, рак легкого, рак молочной железы, герминогенные опухоли яичка и яичников, рак печени, рак почки, ретинобластома, медуллобластома, рак полового члена, лимфогранулематоз. Тяжелые формы псориаза (в случае неэффективности адекватной терапии). Тяжелая форма ревматоидного артрита (в случае неэффективности адекватной терапии).

Дозировка и способ применения препарата.

Принимают внутрь, вводят в/в, в/м, интралюмбально. Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Побочное действие Метотрексат-эбеве:

Со стороны пищеварительной системы: возможны язвенный стоматит, анорексия, гингивит, фарингит, тошнота; редко - диарея, мелена, энтерит, панкреатит; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) - некроз печени, цирроз, жировая атрофия, перипортальный фиброз печени.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: чувство усталости, головокружение; редко - головная боль, афазия, сонливость, судороги.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, нарушения менструального цикла, снижение либидо, импотенция.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, цистит, выраженные нарушения функции почек.

Аллергические реакции: озноб, снижение сопротивляемости к инфекции; редко - крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, фотосенсибилизация, нарушения пигментации, телеангиэктазии, акне, фурункулез.

Противопоказания к препарату:

Выраженные нарушения функции печени и/или почек, лейкопения, тромбоцитопения, беременность. Метотрексат не следует применять при иммунодефицитных состояниях.

Применение при беременности и лактации.

Метотрексат противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время применения метотрексата.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие метотрексата.

Особый указания по применению Метотрексат-эбеве.

Не следует применять метотрексат при асците, плевральном выпоте, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, подагре или нефропатии (в т.ч. в анамнезе).

Перед началом терапии и на фоне проводимого лечения следует контролировать картину периферической крови, функцию печени и почек, рентгенографию грудной клетки.

При лечении ревматоидного артрита или псориаза развернутый общий анализ крови следует делать не реже 1 раза в месяц, а лабораторные исследования функции печени или почек не реже 1 раза в 1-2 месяца.

При применении по поводу псориаза не следует прерывать местное лечение заболевания. При передозировке рекомендуется применение кальция фолината (но не позднее чем через 4 ч).

При проведении комбинированной противоопухолевой терапии следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении метотрексата в высоких дозах с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие (например, с цисплатином).

С осторожностью следует сочетать метотрексат (даже в низких дозах) с ацетилсалициловой кислотой.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие метотрексата.

Взаимодействие Метотрексат-эбеве с другими препаратами.

При одновременном применении с витаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности метотрексата.

Одновременное применение НПВС в высоких дозах может привести к увеличению концентрации метотрексата в плазме и к удлинению периода его выведения, а также к увеличению концентрации метотрексата, не связанного с альбуминами плазмы, что в свою очередь усиливает токсические эффекты метотрексата (прежде всего на ЖКТ и систему кроветворения).

При одновременном применении с пенициллинами метотрексата (даже в низких дозах) возможно усиление его токсических эффектов.

При одновременном применении с сульфаниламидами, особенно с ко-тримоксазолом, существует риск усиления миелодепрессивного действия.

При применении азота закиси у пациентов, получающих метотрексат, возможно развитие тяжелой непредсказуемой миелодепрессии, стоматита.

При одновременном применении с метотрексатом вальпроевой кислоты возможно уменьшение ее концентрации в плазме крови.

Колестирамин связывает метотрексат, уменьшает его энтерогепатическую рециркуляцию, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с меркаптопурином возможно повышение его биодоступности вследствие нарушения метаболизма при «первом прохождении» через печень.

Неомицин и паромомицин уменьшают абсорбцию метотрексата из ЖКТ.

У пациентов, получающих омепразол, возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови.

При одновременном применении с пробенецидом возможно 3-4 кратное увеличение концентрации метотрексата в плазме крови вследствие уменьшения его почечной экскреции.

При одновременном применении метотрексата с ретиноидами возможно повышение риска гепатотоксического действия.

Салицилаты потенцируют действие метотрексата вследствие уменьшения его почечной экскреции.

После курса лечения тетрациклином метотрексат, применяемый даже в низких дозах, может оказывать токсическое действие.

При последовательном введении метотрексата и фторурацила возможен синергизм действия; фторурацил, введенный перед метотрексатом, может уменьшать его токсичность.

Цисплатин оказывает нефротоксическое действие и поэтому может уменьшать почечную экскрецию метотрексата, что приводит к усилению его токсичности.

Возможно повышение токсичности при применении циклоспорина у пациентов, получавших метотрексат.

Противоопухолевый препарат. Применяется при терапии доброкачественных и злокачественных опухолей.

Инструкция по применению:

Метотрексат - цитостатический препарат из группы антиметаболитов, антагонистов фолиевой кислоты. Оказывает выраженное иммуносупрессивное действие даже в относительно низких дозах, не обладающих заметной гематологической токсичностью. Благодаря этому метотрексат шире, чем другие цитостатики с иммуносупрессивной активностью, применяется в качестве подавляющего иммунитет препарата.

Описание препарата Метотрексат не предназначено для назначения лечения без участия врача.

Форма выпуска и состав

Таблетки

Раствор для инъекций

Фармакологические свойства

Оказывает противоопухолевое и иммунодепрессивное действие. Особенно чувствительны к действию метотрексата активно делящиеся клетки злокачественных опухолей, а также костного мозга, эмбриона, слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря.

После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный объем распределения - 0,18 л/кг (18% массы тела), равновесный объем распределения составляет 0,4-0,8 л/кг (40-80% массы тела). Связь с белками плазмы составляет около 50%.

При приеме в терапевтических дозах независимо от пути введения практически не проникает через гематоэнцефалический барьер (после интратекального введения в ликворе достигаются высокие концентрации). Секретируется в грудное молоко, проходит через плаценту (оказывает тератогенное действие на плод).

Метаболизируется преимущественно в клетках печени с образованием полиглутаматов (ингибиторы ДГФ и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз.

Незначительное количество полиглутаминированных производных удерживается в тканях длительное время. Время удерживания и продолжительность действия этих активных метаболитов зависит от типа клеток, ткани и вида опухоли.

Незначительно метаболизируется (при введении обычных доз) до 7-гидроксиметотрексата (растворимость в воде в 3-5 раз ниже, чем у метотрексата). Аккумуляция этого метаболита происходит при введении высоких доз метотрексата, назначаемых для лечения остеосаркомы.

Период полувыведения у больных, получающих менее 30 мг/м2 препарата, в начальной фазе составляет 2-4 часа. Конечный Тщ носит дозозависимый характер и составляет 3-10 ч при введении низких (менее 30 мг/м2) и 8-15 ч - высоких доз метотрексата (80 мг/м2 и более).

Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч, с желчью выводится менее 10%. Клиренс метотрексата варьирует широко, снижается при высоких дозах.

Выведение препарата у больных с выраженным асцитом или выпотом в плевральную жидкость замедленно. При повторном введении накапливается в тканях в виде метаболитов. При хронической почечной недостаточности выведение препарата может быть значительно пролонгировано.

Показания к применению Метотрексата

лимфо- и миелобластный лейкоз;
нейролейкемия;
миеломная болезнь;
трофобластические опухоли;
рак пищевода;
плоскоклеточный рак головы и шеи;
рак мочевого пузыря;
рак легкого;
рак печени;
рак молочной железы;
рак почки;
рак мочеточников;
рак предстательной железы;
рак шейки матки;
рак вульвы;
рак яичника;
рак яичка;
рак полового члена;
ходжкинская и неходжкинская лимфомы (в т.ч. лимфома Беркитта);
грибовидный микоз (местное лечение);
неметастатическая остеогенная саркома.

Кроме того:

ревматоидный артрит (в т.ч. синдром Фелти);
стероидозависимая бронхиальная астма;
болезнь Крона;
хронический неспецифический язвенный колит;
красный плоский лишай;
псориаз;
псориатический артрит;
синдром Рейтера;
синдром Сезари;
рассеянный склероз.

Способ применения и дозы

Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от схемы химиотерапии, показаний, схемы лечения, «ответа» больного и переносимости. Дозы рассчитываются исходя из площади поверхности тела или массы пациента.

Применяемые дозы в соответствии со схемами лечения разделяют:

обычные (низкие) дозы (разовая доза ниже 100 мг/ м2);
средние (разовая доза 100-1000 мг/ м2);
высокие (разовая доза выше 1000 мг/ м2).

Дозы выше 100 мг/м2 вводят только внутривенно капельно и под защитой фолината кальция. Для внутривенного введения препарат разводят в 5% растворе декстрозы до концентрации 10 мг/мл.

Применяют следующие режимы дозирования:

Особенности применения

Следует избегать зачатия во время лечения метотрексатом и после него (мужчинам - 3 мес. после лечения, женщинам - не менее одного овуляционного цикла). После проведения курса лечения метотрексатом рекомендуется применение кальция фолината для уменьшения токсических эффектов высоких доз препарата. При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать и немедленно обратиться к врачу.

Побочные действия

Со стороны нервной системы и органов чувств:

энцефалопатия;
головокружение;
головная боль;
нарушение зрения;
сонливость;
афазия;
боль в области спины;
ригидность мышц задней части шеи;
судороги;
паралич;
гемипарез.

В отдельных случаях:

утомление;
слабость;
спутанность сознания;
атаксия;
тремор;
раздражительность;
кома;
конъюнктивит;
избыточное слезотечение;
катаракта;
светобоязнь;
корковая слепота (при высоких дозах).

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

перикардит;
экссудативный перикардит;
гипотензия.

Тромбоэмболические изменения:

артериальный тромбоз;
церебральный тромбоз;
тромбоз глубоких вен;
тромбоз почечной вены;
тромбофлебит;
легочная эмболия.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза:

анемия;
лейкопения;
тромбоцитопения;
нейтропения;
лимфопения (особенно Т-лимфоциты);
гипогамма-глобулинемия;
геморрагия;
септицемия вследствие лейкопении.

Со стороны респираторной системы:

интерстициальный пневмонит;
фиброз легких;
обострение легочных инфекций.

Со стороны органов ЖКТ:

гингивит;
фарингит;
язвенный стоматит;
анорексия;
тошнота;
рвота;
диарея;
затрудненное глотание;
мелена;
изъязвление слизистой оболочки ЖКТ;
желудочно-кишечное кровотечение;
энтерит;
поражение печени;
фиброз и цирроз печени.

Со стороны мочеполовой системы:

цистит;
нефропатия;
азотемия;
гематурия;
гиперурикемия или выраженная нефропатия;
дисменорея;
нестойкая олигоспермия;
нарушение процесса оогенеза и сперматогенеза;
аномалии развития плода.

Со стороны кожных покровов:

кожная эритема;
выпадение волос (редко);
фотосенсибилизация;
экхимоз;
угревидное высыпание;
фурункулез;
шелушение;
де- или гиперпигментация кожи;
образование волдырей;
фолликулит;
телеангиэктазия;
токсический эпидермальный некролиз;
синдром Стивенса-Джонсона.

Аллергические реакции:

лихорадка;
озноб;
сыпь;
крапивница;
анафилаксия.

Прочие:

иммуносупрессия;
оппортунистическая инфекция;
остеопороз;
васкулит.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность.

Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений.

Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата.

При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата.

Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата.

Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга.

Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании.

В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Противопоказания

гиперчувствительность;
иммунодефицит;
анемия (в т.ч. гипо- и апластическая);
лейкопения;
тромбоцитопения;
лейкоз с геморрагическим синдромом;
печеночная или почечная недостаточность;
выпот в плевральную полость;
асцит;
угнетение функции костного мозга;
ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная);
стоматит;
язвенный колит.

Противопоказано при беременности (может вызвать гибель плода или стать причиной врожденных уродств). На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Передозировка

Специфические симптомы передозировки отсутствуют. В случае преднамеренного или случайного приема доз, превышающих рекомендованные, а также при появлении явных симптомов побочного действия, необходимо немедленно обратиться к врачу.

Условия и сроки хранения

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Аналоги Метотрексата

Аналогами являются следующие препараты:

Веро-Метотрексат;
Метотрексат Тева;
Метотаб;
Методжект;
Зексат.

Цена на Метотрексат

Купить таблетки и раствор для уколов Метотрексата в аптеках можно по цене 169–597 рублей.

EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg. KG, Австрия

Действующие вещества Метотрексата Эбеве:

Метотрексат

Форма выпуска Метотрексата Эбеве:

Таблетки по 2.5 мг № 50
Таблетки по 5 мг № 50
Таблетки по 10 мг № 50
Раствор для инъекций, 10 мг / 1 мл по 1 мл или 5 мл во флаконах № 1
Раствор для инъекций по 1 мл (10 мг) в ампулах № 10; по 5 мл (50 мг) в ампулах № 5
Концентрат для приготовления раствора для инфузий по 5 мл (500 мг) в ампулах № 5; по 10 мл (1000 мг) в ампулах № 1
Концентрат для приготовления раствора для инфузий по 5 мл (500 мг) или 10 мл (1000 мг), или 50 мл (5000 мг) во флаконах

Кому показан Метотрексат Эбеве?

Острая лимфоцитарная лейкемия (поддерживающая терапия).
Активный ревматоидный артрит у взрослых.
Распространенный хронический псориаз, особенно у пожилых людей и инвалидов, в случае неэффективности традиционной терапии.

Как использовать Метотрексат Эбеве?

Таблетки

Таблетки глотайте, не разжевывая, за час до или через 1,5-2 часа после еды.

Острая лимфоцитарна лейкемия. Метотрексат можно принимать перорально в дозах до 30 мг/м2. Большие дозы следует вводить парентерального. Для поддерживающего лечения острой лимфоцитарной лейкемии у детей метотрексат применяется перорально в дозе 20мг/м2 один раз в неделю и, кроме того, вводится внутривенно и интратекально для профилактики поражения ЦНС.

Ревматоидный артрит. Начальная доза - 7,5 мг один раз в неделю.

И при псориазе, и при ревматоидном артрите терапевтический эффект обычно отмечается уже через 6 недель, после чего состояние пациентов продолжает улучшаться еще 12 и более недель. Если через 6-8 недель терапии признаков улучшения, а также признаков токсических эффектов нет, дозы можно постепенно увеличивать на 2,5 мг в неделю.

Конечно, оптимальная недельная доза находится в пределах 7,5-16 мг, но она не должна превышать 20 мг. Если эффекта нет после 8 недель лечения в максимальной дозе, метотрексат должен быть отменен. После достижения терапевтического эффекта дозы препарата должны быть снижены до самого низкого возможного уровня.

Оптимальная продолжительность терапии метотрексатом пока не определена, однако предварительные данные свидетельствуют о сохранении первоначального эффекта минимум в течение 2 лет в случае принятия поддерживающих доз. После прекращения лечения метотрексатом симптомы болезни могут возвращаться через 3-6 недель.

Раствор для инъекций и концентрат

Взрослым и детям метотрексат может вводиться внутримышечно, внутривенно (путем инъекций или инфузий), внутренне артериальной, интратекально и интравентрикулярно. Дозы рассчитываются, исходя из массы тела или площади поверхности тела пациентов, за исключением интратекального и интравентрикулярного применения, когда максимальная рекомендуемая доза составляет 15 мг, а максимальная концентрация - 5 мг / мл. В случае гематологических нарушений и нарушений функций печени или почек дозы препарата необходимо уменьшать. Высокие дозы метотрексата (свыше 100 мг) обычно вводят путем внутривенных вливаний продолжительностью не более 24 часов. Часть дозы может быть введена путем первоначальной быстрой внутривенной инъекции.

Метотрексат применяется в виде монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами, гормонами, лучевой терапией и хирургическими методами. Дозы и схемы лечения метотрексатом существенно различаются в зависимости от вида заболевания. При лечении высокими дозами метотрексата (более 150 мг/м2) назначается фолинат кальция для защиты нормальных клеток от токсического действия препарата. Дозы фолината кальция определяются в зависимости от дозы метотрексата. Обычно в течение 12-24 часов вводится до 150 мг фолината кальция в виде нескольких доз (путем внутримышечных инъекций, внутривенных инъекций, внутривенных инфузий или перорально), а потом еще 12-25 мг внутримышечно, внутривенно или 15 мг перорально (1 капсула) каждые 6 часов в течение 48 часов. Защитная терапия фолинатом кальция обычно начинается через 8-24 часов от начала вливания метотрексата. При лечении меньшими дозами метотрексата (до 100 мг) может быть достаточно принимать по 1 капсуле (15мг) фолината кальция каждые 6 часов в течение 48-72 часов.

Ниже приведены некоторые примеры схем лечения метотрексатом.

Лейкемия:
3,3 мг/м2 в комбинации с другими цитостатиками 1 раз в неделю в течение 4-6 недель.
2,5 мг / кг каждые две недели.
30 мг/м2 на неделю (поддерживающая терапия).
Высокие дозы 1-12г/м2 (путем внутривенных вливаний длительностью 1-6 часов) с интервалами 1-3 недели.
20 мг/м2 в комбинации с другими цитостатиками 1 раз в неделю.
Неходжкинская лимфома:
500-2000 мг/м2 в комбинации с другими цитостатиками 1 раз в неделю или 1 раз в 3 недели. 7500 мг/м2 внутривенно 1 раз в неделю.
Рак молочной железы:
40 мг/м2 внутривенно в комбинации с другими цитостатиками в первый день, первый и третий день или первый и восьмой день курса, или 3 раза в год.
Хориокарцинома:
15-30 мг в день в течение 5 дней с повторением курсов через неделю и больше.

Инструкции медицинскому персоналу

Метотрексат Эбеве не содержит антимикробных компонентов, поэтому неиспользованные растворы должны уничтожаться.

Инфузионные растворов являются стабильными в течение 24 часов в случае разбавления 0,9% раствором натрия хлорида, раствором глюкозы или раствором глюкозы в растворе натрия хлорида.

Другие препараты не следует смешивать с Метотрексатом Эбеве в одном инфузионном растворе.

При работе с Метотрексатом Эбеве, как и с другими цитотоксическими препаратами, необходима осторожность. Приготовлением инфузионных растворов должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне. Рабочее место должно быть закрытым одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с пленочным покрытием с обратной стороны.

Необходимо пользоваться защитными перчатками и очками, чтобы предотвратить случайные попадания растворов метотрексата на кожу или в глаза.

Метотрексат не имеет кожно-нарывного действия и не должен причинить вред в случае попадания на кожу. Обычно его следует немедленно смыть водой. При раздражении кожи ее можно смазать кремом. В случае опасности системной абсорбции значительного числа метотрексата (независимо от пути попадания в организм) необходимо принять антидот - фолиант (лейковорин) кальция.

Беременные медицинские работники не должны работать с Метотрексатом Эбеве.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте с метотрексатом, должны уничтожаться путем сожжения. Специфических рекомендаций относительно температуры уничтожения нет.

При работе с Метотрексатом Эбеве следует придерживаться общих правил работы с цитостатиками. Лечение метотрексатом должно осуществляться под наблюдением квалифицированных врачей-онкологов, дерматологов и ревматологов, которые имеют опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств.

Метотрексат следует применять с большой осторожностью в случае угнетения функции костного мозга, почечной недостаточности, пептической язвы, язвенного колита, язвенного стоматита, диареи, плохого общего состояния, а также при лечении маленьких детей и пожилых людей.

При наличии плеврального экссудата или асцита перед лечением Метотрексатом они должны быть дренированы. Если это невозможно, терапия метотрексатом не должна назначаться.

При появлении симптомов желудочно-кишечной токсичности, обычно это изначально стоматит, лечение метотрексатом должно быть прекращено. В случае продолжения терапии возможен геморрагический энтерит и перфорация кишечника, что является угрозой для жизни пациента.

Перед началом лечения метотрексатом или перед повторными курсами необходимо провести обследование пациента, оценить функции почек и печени, определить количество форменных элементов крови и сравнить их с прошлыми показателями. Пациенты, которые лечатся метотрексатом, должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы при появлении признаков токсических эффектов или побочных реакций можно было немедленно принять необходимые меры.

Во время лечения метотрексатом необходимо регулярно делать такие лабораторные анализы: полный анализ крови, анализ мочи, функциональные почечные тесты и функциональные печеночные тесты. При лечении высокими дозами также необходимо определять концентрацию метотрексата в плазме.

Особое внимание следует уделять признакам гепатотоксичности, которые могут проявляться при отсутствии существенных изменений в результатах печеночных тестов. Лечение метотрексатом следует прекратить (или не начинать, если это выявлено вначале) в случае любых отклонений в результатах печеночных проб или биопсии печени. Соответствующие показатели обычно возвращаются к норме в течение двух недель, после чего по решению врача терапия метотрексатом может быть продолжена.

Когда целесообразно выполнять биопсию печени у пациентов с ревматоидным артритом (после достижения которой кумулятивные дозы или после кокой длительности терапии), пока не определен.

В литературных источниках описаны случаи плевролегочных поражений у пациентов с ревматоидным артритом. Врачи должны обращать особое внимание на симптомы побочного действия метотрексата на дыхательную систему и рекомендовать пациентам немедленно обращаться к врачу в случае кашля или одышка.

Метотрексат может внезапно вызвать угнетение функции костного мозга, даже при относительно безопасных дозах. При значительном уменьшении количества лейкоцитов и тромбоцитов терапия метотрексатом должна быть немедленно приостановлена и назначено соответствующее поддерживающее лечение.

Беременность и лактация

Эксперименты выявили тератогенное действие метотрексата. Поэтому его не рекомендуется назначать женщинам детородного возраста, если только польза от применения препарата не превосходит возможный риск. Если метотрексат назначается во время беременности или если пациентки беременеют во время терапии, их следует предупреждать относительно возможного вреда для плода.

Метотрексата выводится с материнским молоком, поэтому кормление грудью во время лечения метотрексатом должно быть прекращено.

Если один из партнеров принимает метотрексат, оба партнера должны использовать контрацептивные средства в течение всего периода лечения и минимум три месяца после окончания терапии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

В зависимости от индивидуальной чувствительности, препарат может отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Побочные эффекты Метотрексата Эбеве

Наиболее частыми побочными эффектами при лечении Метотрексатом является язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и желудочные расстройства. Очень редко наблюдаются анафилактические реакции на метотрексат. Также возможны раздражение глаз, недомогание, легкая утомляемость, лихорадки, головокружение, потеря либидо / импотенция и снижение сопротивления инфекциям. В целом, частота и интенсивность побочных эффектов возрастают при увеличении доз.

Побочные явления можно классифицировать следующим образом:

Частые (> 1 / 100).

Общего характера - головная боль, головокружение
Гематологические - лейкопения
Гастроэнтерологическое - тошнота, рвота, стоматит, диарея, анорексия
Дерматологические - алопеция
Печеночные - значительное повышение уровня печеночных ферментов
Другие - активизация сопутствующих инфекционных процессов
Менее распространены. Гематологические носовые кровотечения, тромбоцитопения
Дерматологические - зуд, крапивница
Легочные - легочный фиброз, пневмонит
Урогенитальный - вагинальные язвы

Единичные случаи.

Общего характера - импотенция

(< 1 / 1000)

ЦНС - депрессия, спутанность сознания
Другие - снижение либидо, опоясывающий лишай

Дерматологические эффекты.

Возможны эритематозные сыпь, зуд, крапивница, светочувствительность, изменения пигментации кожи, алопеция, экхимоз, телеангиэктазия, угри, фурункулез. При ультрафиолетовом облучении во время терапии метотрексатом псориатические поражения могут усиливаться. Имеются сообщения об образовании язв на коже у больных псориазом, а также о "феномене возврата" у больных с поражениями кожи, вызванных ионизирующей или солнечной радиацией.

Зафиксированы единичные случаи синдрома Стивенса-Джонсона и эпидермального некролиза.

Система кроветворения.

Угнетение костного мозга чаще всего проявляется в виде лейкопении, хотя возможны и тромбоцитопения и анемия или их комбинации. Следствием могут быть инфекции, сепсис или различные кровотечения. Имеются сообщения о случаях гипогамаглобулинемии.

Желудочно-кишечный тракт.

Возможны воспаление слизистых оболочек (чаще всего стоматит, хотя возможны гингивит, фарингит и даже энтерит, язвы кишечника и кровотечения). В единичных случаях действие метотрексата на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта может приводить к мальабсорбции или токсическому мегаколону. Также возможны тошнота, анорексия, рвота и / или диарея.

Печень.

Часто наблюдается возвратное повышение уровня трансаминаз. После приема метотрексата, особенно длительного, возможно значительное повышение уровня печеночных ферментов, острая атрофия печени, некроз, жировой метаморфоз, перитонеальный фиброз или цирроз с возможными летальными последствиями.

Урогенитальная система.

При лечении метотрексатом (обычно в высоких дозах) может развиться почечная недостаточность и уремия. Также возможны вагинит, вагинальные язвы, цистит, гематурия и нефропатия.

Дыхательная система.

Изредка развивается острый или хронический интерстициальный пневмонит (который часто сопровождается эозинофилией), иногда с летальными последствиями. Также имеются сообщения об остром отеке легких после перорального и интратекального применения метотрексата. Зафиксированы единичные случаи легочного фиброза.

При лечении ревматоидного артрита метотрексат в любой момент может привести к потенциально серьезным легочным заболеваниям. При появлении симптомов побочного действия на органы дыхания (особенно сухого, непродуктивного кашля) может быть целесообразным приостановить терапию и тщательно исследовать состояние больного.

Центральная нервная система.

Возможны головная боль, сонливость, неясность зрения. При терапии низкими дозами метотрексата иногда также отмечаются небольшие транзиторные нарушения когнитивных функций, изменчивость настроения и необычные ощущения в зоне черепа.

Имеются сообщения о возможной связи между лечением метотрексатом и остеопорозом, аномальной (обычно «мегалобластной») морфологией эритроцитов, развитием клинического диабета, другими метаболическими изменениям, а также внезапной смертью.

Канцерогенность, мутагенность и влияние на фертильность.

Эксперименты показали, что метотрексат может вызывать хромосомные повреждения в соматических клетках животных и клетках костного мозга человека, однако эти эффекты являются транзиторными и возвратными. Вероятно, что при лечении метотрексатом увеличивается риск развития неопластических заболеваний (лимфом, конечно возвратных), однако для окончательных выводов по этому поводу информации недостаточно. Метотрексат может снижать фертильность, вызывать олигоспермию, нарушения менструальной функции и аменорею у женщин. Эти эффекты обычно являются оборотными и исчезают после прекращения терапии.

Кроме того, метотрексат является эмбриотоксичным, абортогенным и тератогенным. Поэтому пациентов детородного возраста следует информировать о возможном влиянии метотрексата на репродуктивную функцию.

Кому противопоказан Метотрексат Эбеве?

Беременность и лактация.
Значительные нарушения функции печени, в частности фиброз, цирроз, гепатит.
Значительные нарушения функции почек.
Патологические изменения крови, в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
Активные инфекционные заболевания, СПИД.
Гиперчувствительность к метотрексату.
Плохое общее состояние здоровья.

Взаимодействие Метотрексата Эбеве.

Препарат имеет определенную иммуносупрессивную активность, поэтому при вакцинации во время терапии метотрексатом иммунный ответ может быть слабым. Кроме того, применение живых вакцин может провоцировать тяжелые антигенные реакции.

Связанный с белками метотрексат может вытесняться салицилатами, сульфонамидами, дифенилгидантоинами, тетрациклинами, хлорамфениколом, сульфазолом, доксорубицином, циклофосфамидом и барбитуратами. При повышении концентрации в плазме несвязанного метотрексата могут усиливаться токсические эффекты.

Метотрексат выводится путем активной почечной секреции и может взаимодействовать с другими препаратами, которые экскретируются тем же путем. В результате концентрация метотрексата в плазме может увеличиваться.

В случае одновременного применения с пробенецидом дозы метотрексата необходимо снижать.

Винкаалкалоиды могут повышать внутриклеточные концентрации метотрексата и полиглутаматов метотрексата.

Во время лечения метотрексатом следует избегать применения других нефро- и гепатотоксичных лекарственных средств и не употреблять алкоголь.

Витаминные комплексы и препараты железа, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на метотрексат.

Нестероидные противовоспалительные средства могут снижать почечный клиренс метотрексата и усиливать токсические эффекты.

В редких случаях применение антагонистов фолатов (триметоприм, сульфаметоксазол) при терапии метотрексатом может провоцировать острую панцитопению.

При одновременном применении этретината и метотрексата концентрация последнего в плазме крови может повышаться и может развиться тяжелый гепатит.

Передозировка Метотрексата Эбеве.

Антидот, который нейтрализует острое токсическое действие метотрексата на систему кроветворения, является фолинат (лейковорин) кальция. Он может применяться перорально, внутримышечно и внутривенно (путем инъекции и инфузий). В случае случайной передозировки метотрексата фолинат кальция вводится не позднее, чем через час в дозе, равной или высшей за дозу метотрексата. Затем вводятся еще несколько доз, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10-7 моль. В случае передозировки метотрексата также необходимы переливание крови и гемодиализ.