Малые аномалии развития и его значение. Малые аномалии развития сердца у детей. Неправильный образ жизни
К малым аномалиям развития относят такие изменения структуры того или иного органа (глаз, носа, ушей, конечностей, кожи и др.), при которых (в отличие от БАР), функция органа остается неизменной и речь идет о незначительных внешних косметических дефектах (45). МАР обнаруживаются у новорожденных детей значительно чаще (до 35%), чем БАР (до 7%).
Перечень наиболее распространенных МАР представлен в таблице3.1-4.
Омалии развития
Продолжение табл. 3. "1-4
| -плоский профиль лица" | |
| - затылочная шпора (выступающая | - синдром Опитца и др. |
| затылочная кость) | |
| -две макушки | - синдром Прадера Вилли, |
| Руби нштейна-Тей би | |
| - широкая переносица* | -трисомия 21, частичная трисомия 4а, |
| синдром 5р- и др. | |
| -скошенный лоб* | |
| 2. Глазные аномалии: |
|
| - эпикант* | - трисомии 13, 18, 21, синдромы 4р-, 5р, |
| 13а", синдром Стиклера и др. | |
| - короткие глазные щели* | - синдром Дубовитца и др. |
| - синие склеры | |
| - узкие глазные щели | |
| - телекант (латеральное смещение | |
| углов глаза)* | |
| - гипотелоризм | |
| (близкорасположенные глаза) | |
| - гипертелоризм | - хромосомные синдромы: синдром час |
| (широко расставленные глаза)* | тичной трисомии4р,4^, 7^,9р, Юр и др. |
| - монголоидный разрез глаз | -трисомия 21, Юр, синдромы 9р". 1^", |
| синдром Пфейффера-Лери: | |
| - колоб ом а век? радужки* | |
| - птоз* | - частичная моносомия 18р, |
| синдром Мебиуса | |
| - гетерохром и я радужки | - синдром Вааденбурга |
| (разный цвет радужек) | |
| - антимонголоидный разрез глаз | - синдром 4р-, синдром 5р-, синдром |
| (наружные углы глаз располагаются | частичной трисомии 9р. синдром |
| ниже внутренних) | Аперта, де Ланге и др. |
| - неправильный рост ресниц | |
| (двойной ряд и др)" | |
| 3. Аномалии ротовой области: |
|
| - расщелина язычка | - синдром Меккеля и др. |
| - скошенный подбородок | |
| - толстые губы с бороздами | |
| - микрогнатия* | - синдром трисомии 13, 18, 21, синдром |
| ^- и др. | |
| - высокое небо* | - синдром трисомии 8, 18, 21, синдром |
| ^-, синдром Халлерманна-Штрайф- | |
| фа, Тригера-Коллинза и др. | |
| - прогения | |
| (выступающая нижняя челюсть)* | |
Продолжение табл. 3.1-4
| - микрогения | - синдром трисомии 13, | 18, | синдром | 4р", |
| (маленькая нижняя челюсть) | 5р", Синдром Секкеля и др. |
|||
| - прогнатия | ||||
| (выступающая верхняя челюсть) | ||||
| 4. Ушные аномалии: |
||||
| - низкое расположение* | ||||
| - ассиметрия длины ушей | ||||
| - приросшая мочка* | ||||
| - большие уши | ||||
| - оттопыренные уши | ||||
| - уплощенные уши | ||||
| - неполное развитие ушного завитка | ||||
| - маленькая и отсутствующая мочка | ||||
| - косое направление ушных раковин | ||||
| - отсутствие козелка* | ||||
| - преушная фистула* | ||||
| - околоушные придатки | ||||
| - нарушения конфигурации наружного уха | ||||
| 5. Аномалии рук: |
||||
| - короткий мизинец | ||||
| - гипоплазия ногтей* | ||||
| - клинодактилия | Синдром Рассела-Сильве | рай др. | ||
| - синдактилия* | ||||
| - полидактилия* | ||||
| - утолщение ногтевых фаланг | ||||
| - гиперэкстензия пальцев* | ||||
| - поперечная ладонная складка | - трисомия 21 | |||
| - брахидактилия* | - мукополисахаридозь | |||
| - камподактилия | - синдром Гольденхар | аи | АР- | |
| (тугоподвижность фаланговых суставов) | ||||
| - арахнодактилия* | Синдром Марфана и др, |
|||
| 6. Аномалии ног: |
||||
| - синдактилия | ||||
| - полидактилия | ||||
| - широкий промежуток | ||||
| между 1-м и 2-м пальцами | ||||
| - сандалевидная щель | ||||
| - широкий короткий большой палец* | ||||
| - брахидактилия* | ||||
Продолжение табл. 3.1-4
" - отмечены МАР, которые особенно часто встречаются у новорожденных.
У здоровых новорожденных детей МАР обнаруживаются в 35,8% случаев, но в количестве не более 1-2 МАР у ребенка. Особенно часто МАР находят у детей с врожденными синдромами и наследственными заболеваниями, когда их число у одного и того же ребенка может одновременно достигать 5-14 (Рис, 3.1 -14, 15, 16), Обнаружение у новорожденного более 3-4 МАР вызывает необходимость более тщательногообследования на врожденнуюпатологию.
Рис. 3.1-14. Распределение малых аномалий развития (поЗМАР) у новорожденных в норме и при патологических состояниях
А - здоровые дети Д- экзогенные эмбриопатии
Б -наследственные болезни обмена Е - болезни обмена соединительной
В - полигенные болезни Ж- генетические синдромы
Г - тубулопатии 3 - хромосомные болезни
Заключение
Врожденные пороки развития относятся к тем патологи чески м состояниям, с которыми врач постоянно встречается в своей практике. Значительная часть ВПР не представляет больших трудностей в диагностике, т.к. грубые внешние дефекты настолько очевидны, что не вызывают сомнения. Более сложные ситуации возникают при скрытых пороках, для обнаружения которых требуется проведение специальных исследований. По своим исходам ВПР неоднозначны, часть из них несовместима с жизнью и приводит к смерти. Другая часть настолько извращает функцию, что в конечном итоге ведет к инвалидности с детства- В то же время существуют такие формы ВПР, которые совместимы с жизнью и при соответствующей коррекции позволяют ребенку вести обычный образ жизни.
Рождение детей с ВПР всегда создает драматические ситуации для семьи больного. Тяжело переживается ранняя смерть и инвалидность, но более трагедийное положение возникает при наследственных нарушениях обмена веществ (типа болезни Тея-Сакса или Ниманна-Пика), когда ребенок, родившийся внешне здоровым, постепенно в течение 1-2-3-х лет утрачивает ранее приобретенные навыки и погибает. К сожалению, эта группа заболеваний часто остается нераспознанной. Это касается прежде всего выяснения истоков патологии и отсутствия какой-либо патогенетически целесообразной терапии (например, при лейкодистрофиях), когда на глазах врача и родителей патологический процесс, несмотря ни на что, прогрессирует и нет возможности остановить ход событий.
В связи с определенной беспомощностью медицины, огромное значение приобретают своевременно проведенное медико-генетическое консультирование супружеской пары и пренатальная диагностика.
Литература
1. ЗИерагй Т.Н.- Са1а1од о^ ТегаТоделю адеп^з - Тле ^ллз НорЮпз итуегзгГу Ргезз - Ва1-11тоге, 1976.
2. МупапТлорои(о5 М.С. - Ер|с(етю(оду о^ сегПга! пегуоиз зузГет та№эгта1юп5 - I" Уткеп Р.^, Вгиуп 6Ж (ейз); НапДЬооЬ ОТ С1тюа1 Меиго1оду. Атз1егс1ат, Е1зеу|"ег 1977, 139-171.
3. Сгаппит Р., Сэ1"ап11лд| Р. - 1п итего пеигозолодгар11у: леигоетЬгуо1одю апй елс@рГ)а(о-с1а5Пс)езЮпз - беп-ип РегтаЮ!., 1987, 11,2, 98-111.
4. Бочков Н.П, Жученко Н.А., Кириллова Е.А., Волков И.К., Васильева Г.Л., Попова Л,Д. - Мониторинг врожденных пороков развития- Рос, вест.перинат. ипед., 199Е 2, 20-25.
5. (-еуеле М., Тийепоре О. , Т^еаПе ^ - Ез5епПа)з о^ пеопа1а1 теасте - В1ас((У/е115с1еп(|(,:
6. КигсгупзК! Т. - СопдепЛа! та^огтайопе - В кн.; Меопа1а[-Реплага1 МесИсте. - Т^г С.У.МозЬуСоглралу.ЗМ-ошз, 1987, 253-280.
7. 8уте^.,^Л/а^Ы^пол^.-Nеи^а[^и^еНе^ес^з^пзроп(алеоизаЬоП^опз~Ат.^.Ме(^,^епег-1986,25,327-333,
8. КИпе^, 3(еШ2-, ЙиезагМ. - СопсерИопЮ ВШЬ - Ох^огй Чтуегз^Ргезз, 1989.
9. Бурдулм Г.М., Фролова О.Г. - Репродуктивные потери. - М., "Триада-Х", 1997.
10. Кириллова Е.А, - Клинические и генетические аспекты нарушений репродуктивнси/ системы женщин - Автореф. докт. дисс., М., 1989.
Анонимно
Здравствуйте!!!
Сегодня проходила внеплановое УЗИ плода на 24-25 недели беременности. Врач-узи написала в заключении, что нельзя исключить смещение аорты вправо и расположение над межжелудочковой перегородкой. Больше никаких патологий или отставаний в развитии не обнаружено. Скажите пожалуйста, является ли это аномалией развития сердца или срок еще маленький и все может обойтись??
Читать полностью...
Про витамины
Влияние на фертильность. Витамин А Для женщин - Способствует нормальному развитию фолликулов, нормализует количество и состав цервикальной жидкости. Для мужчин - Регулирует выработку половых гормонов, ускоряет сперматогенез. Увеличивает количество здоровых и подвижных сперматозоидов. Витамины группы В Для женщин - Облегчают предменструальный синдром и токсикоз беременных, регулируют гормональный баланс и длину лютеиновой фазы цикла. Участвуют в процессе созревания яйцеклеток, стимулируют рост эндометрия. Предотвращают преждевременные роды, выкидыши, отслойку плаценты, преэклампсию и пороки развития плода. Для мужчин - Усиливают выработку тестостерона и поддерживают...
В последние годы все большее внимание исследователей привлекают малые аномалии развития (MAP) и их возможное дифференциально-диагностическое значение при различных заболеваниях. По мнению Г. И. Лазюка, Mehes и др., к малым аномалиям развития относятся такие пороки развития, которые не приводят к нарушению функции органов и не являются существенными косметическими дефектами. Однако, до сих пор в научной литературе нет единого мнения о том, какие же именно структурные варианты нужно рассматривать, как малые аномалии развития. Часть исследователей в своей работе использует строго ограниченное количество малых аномалий развития. Другие авторы, наоборот, увеличивают их список включением таких признаков, как микроцефалия, гидроцефалия , косоглазие, нистагм , мышечная гипотония, которые по сути являются симптомами поражения центральной нервной системы, входят в определенный неврологический симптомокомплекс или конкретную нозологическую форму.
Сложность изучения малых аномалий развития заключается также в том, что с возрастом многие из них претерпевают значительные изменения. По мнению Marden и соавт., Mehes, Smith, некоторые аномалии в периоде новорожденности нельзя рассматривать как малые аномалии развития, т. к. по мере роста и развития детей они могут исчезнуть. К их числу относятся: капиллярные гемангиомы, эпикант, плоское переносье, неполное развитие и низкое расположение ушных раковин, высокое нёбо, умеренная синдактилия II- III пальцев ног и др. В то же время у детей раннего возраста нельзя судить о наличии такой аномалии, как сандалевидная щель. Кофейные пятна и другие нарушения пигментации также по мере роста детей становятся более заметными. Однако, все же большинство малых аномалий развития имеется уже при рождении и не меняется с возрастом.
Наличие многих аномалий нельзя определить точно. Их, как правило, оценивают по соотношению, взаимоположению с другими частями тела, лица, что делает выявление субъективным. В то же время некоторые MAP можно и нужно оценивать количественно. Однако, при этом возникают сложности в связи с отсутствием нормативов для разных этнических групп. Поэтому особый интерес представляют исследования по определению нормальных значений межорбитального и межсоскового индексов. Согласно данным Chen и соавт., Mehes и Kitzveger, Pinheiro и соавт., индексы остаются почти постоянными в различном возрасте и не зависят от пола. По мнению Г. И. Лазюка, расстояние между внутренними углами глаз должно расцениваться, как гипертелоризм, если межорбитальный индекс больше 6,8, и как гипотелоризм, если индекс меньше 3,8.
Целым рядом авторов осуществлялось исследование малых аномалий развития у здоровых детей и больных с различными заболеваниями: пороками развития, умственной отсталостью, нарушениями поведения, болезнями почек и др. При этом особое внимание было уделено изучению малых аномалий развития у новорожденных. Полученные результаты очень трудно сравнивать между собой в связи с различием объектов исследования, нозологических форм и, главным образом, неодинаковым методическим подходом исследователей к изучаемой проблеме.
По мнению большинства авторов, в настоящее время трудно судить - служат ли малые аномалии развития маркерами наследственных заболеваний, наследственной предрасположенности или же они могут быть признаками нарушений эмбриональной закладки под воздействием вредных факторов, не затрагивающих генетической основы клетки.
О том, что малые аномалии развития являются спутниками не только наследственных, но и приобретенных врожденных заболеваний, свидетельствуют данные изучения некоторых эмбриопатий, характеризующихся определенным набором аномалий: краснушной и диабетической эмбриопатий, врожденного сифилиса , алкогольной эмбриопатий, гидантоинового синдрома, при которых описаны гипоплазия зубов , поли- и синдактилии, короткая шея, седловидный нос, высокое нёбо, эпикант, короткие глазные щели и др. В связи с этим было высказано предположение, что малые аномалии развития возможно являются индикаторами нарушенного морфогенеза, повреждений эмбриональной дифференцировки в результате как генетических, так и экзогенных пренатальных воздействий. В таком случае наличие у ребенка определенного количества малых аномалий развития, превышающего пороговое значение, может свидетельствовать в пользу генетической или тератогенной природы заболевания, позволяет заподозрить наличие большого порока развития. Пороговые значения малых аномалий развития разные исследователи определяют по разному, в зависимости от результатов изучения их количества у здоровых детей, которое колеблется в широких пределах от 0-1 аномалии до 0-9 аномалий, в среднем 2-4.
Большой интерес представляет вопрос о специфическом значении определенных аномалий. Meggyessy и соавт. обращают внимание на высокую частоту при олигофрении таких малых аномалий развития, как антимонголоидный разрез, глаз, эпикант, деформации ушной раковины, поперечная ладонная борозда и др. По данным Say и соавт., полидактилия часто сочетается с пороками органов мочевой системы. Однако, более рациональной представляется точка зрения Mehes, который считает, что некоторые малые аномалии развития могут быть типичны для определенных синдромов, но сами по себе они имеют небольшую диагностическую ценность. Например, гипертелоризм глаз характерен, по крайней мере, для 30 синдромов, поперечная ладонная борозда встречается как при наследственных, так и экзогенных заболеваниях. По-видимому, большее диагностическое значение должно иметь определенное сочетание, комплекс аномалий.
Таким образом, несмотря на значительную неоднородность, литературные данные демонстрируют увеличение количества малых аномалий развития у больных с врожденными заболеваниями различного происхождения по сравнению со здоровыми детьми. В то же время их диагностическая ценность остается неясной. В связи с этим нами было предпринято сравнительное изучение малых аномалий развития у больных с точно установленной наследственной патологией, при хронических заболеваниях и у практически здоровых детей.
Объектом настоящего исследования служили:
- здоровые дети - 317 детей,
- больные с хроническими заболеваниями - 119 детей,
- больные с генетически детерминированными болезнями -112 детей.
Первую группу составили 317 здоровых детей в возрасте от 1 года до 14 лет, в том числе 160 девочек и 157 мальчиков. При обследовании оказалось, что количество малых аномалий развития, обнаруженных у одного ребенка колебалось от 0 до 6 во всех возрастных группах и в среднем составляло 2,3. Подавляющее большинство (70%) детей имело 1-3 аномалии. Наиболее часто встречались эпикант, высокое нёбо, приращение мочек ушных раковин, сандалевидная щель, уплощение переносья, клинодактилия. Преобладали аномалии нерезкой степени выраженности. При сравнительном изучении аномалий у здоровых детей разного возраста были отмечены количественные и качественные различия. В среднем их количество у одного ребенка с возрастом несколько увеличивалось. Если среди дошкольников преобладали дети, имевшие 1-3 аномалии (78%), то среди школьников большинство составляли дети с 2-4 аномалиями (66%). Качественные различия были отчетливо заметны на примере таких MAP, как эпикант и сандалевидная щель. В структуре малых аномалий развития, встречавшихся у детей младшего возраста, эпикант занимал первое место, сандалевидная щель - шестое. Тогда как в структуре аномалий развития детей школьного возраста они стояли соответственно на пятом и первом местах. Полученные данные согласуются с высказанным ранее мнением о возможной возрастной динамике указанных аномалий.
Вторую группу составили 119 детей с хронической патологией бронхолегочной системы - хронической пневмонией и бронхиальной астмой . Как известно, данные заболевания относятся к группе мультифакториальных, в генезе которых определенная роль принадлежит как наследственным, так и экзогенным факторам.
Возраст больных - от 3 до 14 лет, из них 67 мальчиков и 52 девочки. Количество малых аномалий развития у одного ребенка колебалось от 0 до 8 и составляло в среднем 3,7. Причем, подавляющее большинство больных (81%) имело 2-5 аномалий. Наиболее часто встречались те же малые аномалии развития, что и в предыдущей группе. Обращало внимание достоверное увеличение частоты таких аномалий, как высокое нёбо и сандалевидная щель по сравнению со здоровыми детьми. Чаще встречалась значительная степень проявления аномалий, особенно это было заметно на примере эпиканта и высокого нёба. Возрастная динамика малых аномалий развития у больных с хронической бронхолегочной патологией подтверждала данные, полученные у здоровых детей.
В третью группу вошли 112 детей (50 девочек и 62 мальчика) с генетически детерминированными моногенными заболеваниями, сопровождающимися нарушением роста и развития.
Все больные были обследованы в отделе врожденных и наследственных заболеваний. Возраст детей - от 2 до 14 лет. Количество малых аномалий развития у одного ребенка колебалось от 2 до 17 и составляло в среднем 6,9, что достоверно выше, чем в предыдущих группах. У большинства больных (73%) определялось от 3 до 8 аномалий. Причем многие из них встречались достоверно чаще, чем у детей предыдущих групп, а именно: низкий рост волос, короткая шея, гипертелоризм сосков и глаз, неправильный рост зубов, низкое расположение ушных раковин, брахидактилия, гипертрихоз. Помимо этого такие аномалии, как высокое нёбо, деформация ушных раковин, уплощение переносья, клинодактилия, арахнодактилия, синдактилия и трезубец у детей с наследственными заболеваниями определялись чаще, чем у здоровых.
Можно выделить заболевания с относительным низким количеством аномалий - 2-7 (болезни аминокислотного обмена), средним - 4-9 (артрогрипоз , несовершенный остеогенез, болезнь Марфана, рахитоподобные заболевания) и высоким количеством малых аномалий развития - 12-15 (мукополисахаридозы). Таким образом, наибольшее количество малых аномалий развития определялось у больных, страдавших наследственными болезнями, протекающими с вовлечением в патологический процесс соединительной ткани. Причем, именно при этих заболеваниях обращала внимание значительная степень проявления малых аномалий развития у большинства детей.
Таким образом, сравнительное изучение малых аномалий развития у трех групп детей: здоровых, больных хроническими мультифакториальными, а также моногенными наследственными заболеваниями выявило достоверное увеличение их количества в случае наследственных заболеваний, что сопровождалось увеличением частоты встречаемости целого ряда аномалий и степени их проявления. Полученные данные свидетельствуют о несомненной роли генетических факторов в возникновении аномалий. Показательно, что при мультифакториальных заболеваниях, в происхождении которых существенная роль принадлежит экзогенным факторам, среднее количество аномалий оказалось ниже, чем при строго детерминированных наследственных моногенных болезнях.
На основании проведенных исследований мы не можем подтвердить или опровергнуть гипотезу о значении тератогенных воздействий в генезе микроаномалий. В связи с этим целенаправленное изучение характера и частоты аномалий у больных с эмбриопатиями позволит уточнить вопрос о диагностической ценности малых аномалий развития, как маркера наследственных или тератогенных заболеваний.
Женский журнал www.
ГЛАВА 23 ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ И МАЛЫЕ АНОМАЛИИ РАЗВИТИЯ
ГЛАВА 23 ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ И МАЛЫЕ АНОМАЛИИ РАЗВИТИЯ
Исторические сведения
В клинической генетике в качестве самостоятельного научного направления выделена тератология (дисморфология), изучающая этиологию, патогенез, клинические проявления, методы диагностики, лечения и профилактики врожденных больших и малых аномалий развития.
ВПР известны из глубокой древности. Об этом свидетельствуют сделанные много тысячелетий назад наскальные рисунки сросшихся близнецов (Австралия), изображение больного с ахондроплазией (Египет), факт врожденной косолапости у египетских фараонов и другие примеры. Одной из первых публикаций, посвященных описанию ВПР, является книга, изданная в 1616 г. в г. Падуе. Интенсивное развитие тератологии происходило в XIX в. В первую очередь это относится к работам И. Меккеля, который описал морфологию и создал первую анатомическую классификацию ВПР. В дальнейшем были опубликованы работы отца и сына Э.Ж. Сент-Илера и И.Э. Сент-Илера, которые применили экспериментальный метод для изучения причин ВПР (воздействие механических факторов на куриные яйца).
В России начало тератологии было положено Указом Петра I от 13 февраля 1718 г. о создании музея уродливостей в Петербурге (в Кунсткамере), где с музейными экспонатами работали эмбриологи К.Ф. Вольф и К.М. Бэр. Первой русской работой по тератологии было «Обозрение разнообразных человеческих уродств» (Загорский П.А., 1811). В 1847 г. вышла первая монография П. Дубовицкого «Взгляд на уродливости вообще», где были даны тератологические понятия и классификации, рассмотрены этиология и механизмы патогенеза пороков.
Однако интенсивное развитие отечественной тератологии началось в начале XX в. после вторичного открытия в 1900 г. законов наследственности. В числе наиболее известных работ на данную тему следует отметить работы И.В. Давыдовского, А.П. Дыбана, П.Г. Светлова, С.Д. Шахова и других морфологов.
Качественно новый этап развития российской тератологии был связан с работами Е.Ф. Давиденковой, Г.И. Лазюка, А.А. ПрокофьевойБельговской, В.П. Эфроимсона, одними из первых применивших в исследованиях пороков развития методы медицинской генетики. И наконец, современный этап развития тератологии, начавшийся в середине 80-х годов прошлого столетия, связан с расшифровкой причин и механизмов врожденных болезней как формы наследственной патологии человека.
Общая характеристика
Врачи любой специальности постоянно встречаются с ВПР у детей и взрослых. В ряде случаев эта патология легко обнаруживается уже при первом осмотре новорожденного (анэнцефалия, микроцефалия, гидроцефалия, расщелины верхней губы и нёба, укорочение конечностей, черепно-мозговые и спинно-мозговые грыжи и др.). В других случаях ВПР выявляются только при применении синдромологического подхода и клинико-инструментальных методов обследования (пороки сердца, почек, органов дыхания, пищеварения и др.).
Как правило, врожденная патология оказывает существенное влияние на состояние здоровья человека. Вместе с тем, известны врожденные дефекты, которые не оказывают такого влияния. По данным ВОЗ, популяционная частота врожденных пороков и аномалий развития среди населения составляет 1,5-5% (в отдельных странах - от 2,7 до 16,3%); средняя частота - 3%, или 30 случаев ВПР на 1000 рождений. В постнатальном периоде число детей с пороками достигает 6% к двухлетнему и 8% к пятилетнему возрасту. В структуре общей смертности детей на долю ВПР приходится до 15-20%, а перинатальной смертности - от 4-7,7 до 26-29% (по данным прозектуры).
Врожденная патология чрезвычайно разнообразна, количество пороков и аномалий развития исчисляется сотнями. Они выявляются во всех системах организма: как единичные БАР и МАР, так и целые комплексы множественных пороков развития. Среди них на первом месте по частоте встречаемости находятся изолированные пороки развития (выявляются в одной системе организма). При этом чаще других встречаются пороки невральной трубки - 8,4-22,3% (пороки ЦНС составляют свыше 30% таких пороков). Затем следуют пороки сердца - 10,9-21,0%, пороки конечностей - 7,4-24,5%, пороки гениталий - 2,4-7,5%.
Пороки развития, одновременно выявляемые в двух системах организма и более, называются множественными пороками. Их частота составляет 7,9-18,2%.
Различия в показателях частоты врожденных пороков имеют региональные особенности, зависят от полноты учета, четкости понятия (что относить к ВПР), численного, национального и возрастного состава популяции, исторических, этнических и демографических факторов, географических и экологических условий, а также от продолжительности наблюдения за конкретным регионом.
Для изучения понятий, описания и учета БАР и МАР используются специальные методические разработки и учебные пособия: словари терминов, стандартизованная методика обследования пациентов с врожденной патологией, основанная на клинических, морфологических, антропометрических и других характеристиках (см. главу 17).
БАР обозначает стойкое морфофункциональное нарушение (см. главу 3). Как синонимы БАР применяются понятия: врожденный порок, порок развития.
Обычно БАР называют пороки, возникшие внутриутробно в результате нарушения эмбриогенеза или (намного реже) в результате нарушения фетогенеза, и уже совсем редко - развившиеся из-за нарушения постнатального формирования (созревания) органов, являющегося проявлением эндокринных расстройств (например, гипофизарная карликовость, гигантизм и акромегалия).
Вместе с тем, к БАР не следует относить постнатальные нарушения пропорций или размеров органов. Также не следует называть БАР уродством или уродливостью, ибо термин «уродство» носит скорее социальный характер (социальный урод, «выродок» общества: бандит, киллер, преступник, уголовник). Очевидно, что этот термин не должен применяться в медицине, где вместо него будет правильным использовать термин «больной человек».
В свою очередь, МАР (ее многочисленные синонимы - дизэмбриогенетический признак, стигма, дисгенезия, дисморфологическая черта, диспластическая стигма, микродегенеративный признак, микропризнак и др.), хотя и относятся к стойким морфологическим, а точнее к более тонким гистологическим изменениям, но не выходят за пределы границ нормы и не сопровождаются функциональными нарушениями. Поэтому медицинское значение МАР менее выражено, чем значение БАР.
Принципы классификаций
Известны несколько классификаций БАР, в основу которых положены разные принципы.
В частности, пороки различаются по последовательности возникновения в организме (первичные и вторичные дефекты), времени воздействия вызвавшего их тератогенного фактора, локализации и другим параметрам, что серьезно затрудняет их диагностику.
В таблице 13 приведена классификация пороков по этиологическому принципу, указаны их типы и частота.
Таблица 13. Классы, типы и частота БАР в зависимости от причины (%)
Как следует из данных этой таблицы, выделены два класса БАР (изолированные и множественные), в каждом из которых по 6 подклассов:
Генные, наследуемые по аутосомно-рецессивному и аутосомнодоминантному типам (два подкласса);
Мультифакториальные аддитивные пороки (гены + факторы среды);
Пороки при хромосомных синдромах (генный и хромосомный дисбаланс);
Пороки экзогенного происхождения (факторы среды);
Пороки неустановленного генеза (не отнесены ни к одному из известных типов).
Зарубежные дисморфологи выделяют четыре типа клинически значимых врожденных дефектов развития.
Первый тип - это собственно порок развития («malformation) или морфологический дефект органа (большого участка тела), возникший в результате нарушений развития под действием внутренних причин. При этом подразумевается, что зачаток органа изначально аномален,
и его развитие не может идти по нормальному пути. К этому типу пороков, например, относятся пороки при хромосомных синдромах (полидактилия) и пороки, обусловленные генными мутациями (синдром Меккеля).
Второй тип - это дизрупция или морфологический дефект одного органа (большого участка тела), возникший в результате воздействия внешних факторов на изначально нормальный процесс развития.
Дизрупция - это синоним вторичного порока, поэтому в постнатальном периоде развития индивида бывает крайне трудно определить: является ли выявленный у него дефект первичным пороком или это дизрупция?
Например, аплазия лучевой кости при синдроме Холт-Орама - это порок, а при талидомидном синдроме - это дизрупция.
Третий тип - это деформация или аномальные форма, размер, положение части тела в результате воздействия внешних механических сил (недизруптивных) или внутренних сил на плод. При этом внешние силы могут привести к механическим сдавлениям (например, уретры), уменьшению размеров и деформации (например, матки), а также к дефектам нервной, мышечной и (или) соединительной ткани плода. Внутренние силы могут обусловить гиподинамию плода, которая, в свою очередь, приведет к артрогрипозу, необычному положению конечностей или частей тела плода, уменьшению размеров конечностей, птеригиумам, отсутствию формирования сгибательных складок и другим типам деформаций вплоть до врожденного кифоза (кифосколиоза).
Деформации могут также возникать в постнатальном периоде, например асимметрия черепа у детей с врожденной гипотонией, долгое время лежавших в одной позе.
Среди других примеров: амниотические перетяжки (фиброзные тяжи) между плодом и амнионом, приводящие к специфическому синдрому, названному АДАМ-комплекс.
Четвертый тип - это дисплазия или ненормальная организация клеток в структуре тканей. Известны многочисленные примеры дисплазий: эктодермальная дисплазия, синдром Марфана, несовершенный остеогенез, синдром Элерса-Данлоса и др.
Следует отметить, что и за рубежом, и в России для объяснения (выражения) этиологических и патогенетических связей между разными типами аномалий развития были предложены следующие понятия: следствие, синдром и ассоциация.
Следствие - это тип множественных аномалий, возникших в результате одной известной или предполагаемой аномалии либо в результате действия механического фактора. Так, основной порок - spina bifida - может привести к следствиям: параличу нижних конечностей, атрофии мышц, косолапости, инфекциям мочевого тракта, поражению почек, запорам и дилатации кишечника.
Примером следствия, вызванного механическим фактором, может быть упомянутый выше артрогрипоз, патогенез которого связан с гиподинамией плода, которая, в свою очередь, может быть обусловлена разнообразными причинами (миопатия, нейропатия, поражение ЦНС, маловодие).
Другим примером следствия является спорадический аномалад Пьера Робена, при котором первичным пороком является микрогения, а его следствием будут остальные пороки и симптомы заболевания: глоссоптоз, уменьшение ротовой полости, препятствующие смыканию нёбных пластинок (в результате - расщелина нёба).
Следующий пример - синдром Поттер, при котором маловодие является патогенетическим механизмом, а этиологические факторы обусловлены генетическими причинами (аутосомно-рецессивный поликистоз почек) или механическими причинами (сдавление мочеточника). Результат - агенезия почек.
Важно подчеркнуть, что во всех случаях следствия наблюдается единый пусковой патогенетический механизм.
Синдром обозначает устойчивое сочетание двух или более пороков развития, выявляемых в разных системах организма. В связи с этим понятием следует вспомнить другое, сходное по названию понятие «клинический синдром» (наиболее выраженные симптомы отдельного заболевания или их группы, а также отдельные периоды болезни), существенно отличающиеся от понятия «тератологического синдрома».
Как известно, в основе тератологического синдрома всегда лежит одна причина, которая может быть генной мутацией, хромосомной аберрацией или тератогеном.
С другой стороны, если речь заходит о дефектах развития, не связанных между собой (этиологически и патогенетически), то применяется другое понятие - ассоциация, имеющее совершенно иное значение в сравнении с аналогичным понятием при
мультифакториальной патологии, где оно отражает наиболее высокую частоту полиморфного гена-маркера при определенном МФЗ (см. главу 22).
Как понятие тератологии, ассоциация обозначает неслучайное сочетание нескольких аномалий развития у двух или более индивидов, но не следствие и не синдром.
Практическое значение этого понятия заключается в том, что наличие одной аномалии развития, входящей в тератологическую ассоциацию, должно насторожить врача в плане поиска других аномалий развития, также в нее входящих. Например, выявление у новорожденного гипоплазии большого пальца кисти предполагает необходимость обследования на наличие признаков VATERL- ассоциации.
В тератологии при всем многообразии следствий, синдромов и ассоциаций известно все-таки мало типов ВПР, входящих в разные комплексы пороков.
Вместе с тем, один и тот же порок развития может быть изолированным, первичным или вторичным, может входить в симптомокомплекс моногенной болезни, тератологического или хромосомного синдрома.
Дифференциально-диагностическое значение малых аномалий развития
Для регистрации и учета МАР еще в XX в. была предложена стандартизованная методика, согласно которой МАР можно разделить на три группы: альтернативные, измерительные и описательные.
Альтернативная группа - это МАР, которые (как и грубые пороки) или есть, или их нет (папилломы, насечки, алопеция, дефекты скальпа и др.).
Измерительная группа - это МАР, определяемые абсолютным или относительным количественным значением (удлинение, укорочение, уменьшение, увеличение, смещение части тела или органа, изменение кривизны поверхности и др.). В этом случае, исходя из статистических закономерностей, следует принимать во внимание только МАР, у которых отклонение от среднего арифметического значения не укладывается в 2 сигмы.
Описательная группа - это МАР, в отношении которых трудно применить количественные методы изучения (например, изменения формы мягких тканей, цвета волос, кожи и т.п.). В этом случае
допустима их оценка в баллах: I балл - слабовыраженная МАР, II балла - четко определяемая МАР, III балла - резко выраженная МАР (с крайними значениями).
Следует отметить, что внимание тератологов всегда обращалось на дифференциально-диагностическое значение МАР при характеристике не только врожденной, но и наследственной патологии. Для большинства МАР характерна стабильность, отмечаемая уже в периоде новорожденности и не исчезающая с возрастом ребенка.
Для части МАР, напротив, характерно их изменение (вплоть до исчезновения) по мере роста и развития организма ребенка, т.е. возрастная динамика. Сюда, например, относятся такие признаки, как капиллярные гемангиомы шеи и поясничной области, высокое нёбо, седловидная форма носа, гипоплазия большого пальца на стопах, умеренные кожные синдактилии II и III пальцев ног.
Возрастная динамика отмечена также при эпиканте, расщелине язычка, сандалевидной щели, низко расположенных ушных раковинах, пигментации кожи.
Выделены различия в характеристике МАР у доношенных и недоношенных детей. Отмечена положительная корреляция некоторых МАР с продолжительностью гестационного возраста ребенка.
Установлена зависимость характеристики ряда МАР от национальной принадлежности пациента (выступающая верхняя губа, ширина рта, форма носа, эпикант и др.). Например, эпикант встречается у 60-65% мужчин, проживающих в странах Азии, у 57% татар Поволжья, 25% казахов; редко встречается в Австралии, Индии и Индонезии; практически не встречается у русских.
Другой пример - узкая глазная щель, характерная для монгольской расы.
В качестве маркеров ряда наследственных заболеваний и синдромов множественных ВПР могут рассматриваться комплексы из 4, 5 МАР и более, т.е. во внимание принимается количество МАР. Например, полидактилия, гипертелоризм глаз и сосков, дополнительные соски - эти МАР предполагают наличие у пациента пороков мочевыводящей системы.
Следующий пример - расщелина губы и нёба, для которой характерны: аномалии фронтальных зубов верхней челюсти, атипичная форма верхних боковых резцов и клыков, высокое готическое твердое нёбо и короткое мягкое нёбо, костные изменения нёбного сегмента (на рентгенограмме), субмукозная расщелина или раздвоение язычка,
прогения, прямой или перекрестный прикус, асимметрия носовой перегородки, рубец на верхней губе и альвеолярном отростке, несимметричное снижение крыльев носа. Еще пример - тетрада Фалло, для которой характерны: антимонголоидный разрез глаз, эпикант, гипертелоризм, плоская переносица, высокое нёбо, дистрофия зубов, неправильный прикус, борозда на языке, диспластичные ушные раковины, необычная форма черепа, клинодактилия и разная длина мизинцев рук, плоскостопие.
Помимо количества МАР, большое диагностическое значение имеет сочетание МАР. Например, при синдроме Варденбурга сочетаются: телекант, гиперхромия радужки, сросшиеся брови, белая прядь волос надо лбом; при синдроме Дауна - монголоидный разрез глаз, эпикант, поперечная ладонная складка, брахидактилия, клинодактилия, сандалевидная щель.
Вместе с тем, наибольшее диагностическое значение имеет качество МАР, т.е. выделение таких признаков, которые среди здоровых пациентов почти не встречаются: крыловидные складки шеи (синдромы Шерешевского-Тернера и Нунан), постаксиальная полидактилия (синдром Барде-Бидля), гипоплазия или аплазия грудного соска на одной стороне (синдром Поланда), вертикальные насечки на мочке уха (синдром Беквитта-Видемана).
ОТДЕЛЬНЫЕ НОЗОЛОГИИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ СИНДРОМОВ МНОЖЕСТВЕННЫХ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ
Синдром Арского-Скотта
Минимальные признаки: гипертелоризм, брахидактилия, шалевидная мошонка, низкий рост к концу первого года жизни (отставание в росте в 90% случаев).
Фенотип: круглое лицо, клиновидный рост волос на лбу или «мыс вдовы» (70%), гипертелоризм (95%), широкая переносица (85%), короткий нос с вывернутыми наружу ноздрями (94%), широкий фильтр (97%), антимонголоидный разрез глаз (55%), птоз (50%). Глазные аномалии: офтальмоплегия, косоглазие, астигматизм, увеличенная роговица. Также выявляются: гипоплазия верхней челюсти, относительная прогения, легкая складка под нижней губой,
аномалии ушных раковин, разболтанность суставов, брахидактилия и клинодактилия мизинцев, неполная кожная синдактилия пальцев рук, переразгибание в проксимальных межфаланговых суставах с одновременным сгибанием в дистальных, короткие пятые пальцы с единственной сгибательной складкой, поперечная складка ладони, широкие стопы.
Наиболее характерна шалевидная мошонка (81%). Иногда отмечаются крипторхизм, фимоз, расщепление мошонки. Описаны паховые грыжи (66%). УО умеренно выражена у 14% пациентов. Аутосомнорецессивный или Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Во втором случае ген локализован в сегменте Xq13.4.
Акрофациальный дизостоз Нагера
Минимальные признаки: аплазия или гипоплазия лучевой кости, лучелоктевой синостоз, гипоплазия или аплазия большого пальца ноги, гипоплазия нижней челюсти, антимонголоидный разрез глаз, стеноз или атрезия наружного слухового прохода.
Фенотип: признаки черепно-лицевого дизостоза - синдром Франческетти (антимонголоидный разрез глаз, недоразвитие ресниц, колобома нижнего века, резкая гипоплазия нижней челюсти, укорочение твердого нёба, гипоплазия зачатков коренных зубов, стеноз и атрезия наружного слухового прохода, иногда преарикулярные выросты, деформация и низкое расположение ушных раковин) в сочетании с недоразвитием I пальца кисти, костей запястья, пясти, а также укорочением дистальных отделов предплечий, гипоплазией или аплазией лучевой кости. При отсутствии I пальца II палец противопоставлен остальным и может иметь удвоенную дистальную фалангу. Иногда наблюдается искривление V пальца, ограничение подвижности в локтевом суставе, отсутствие II пальца. Психическое развитие замедленное. Предположительно аутосомно-доминантный тип наследования.
Акроцефалополисиндактилии
Минимальные признаки: акроцефалия, синдактилия разной степени. Выделяют несколько фенотипов.
Синдром Апера, тип I, акроцефалосиндактилия. Отмечается синостоз костей черепа разной степени (в основном венечного шва) в сочетании со сфеноэтмоидомаксиллярной гипоплазией, плоским лбом, гипертелоризмом, антимонголоидным разрезом глаз, запавшей переносицей, прогнатизмом, полным сращением
II-V пальцев кистей и стоп. Популяционная частота - 1:160 тыс., аутосомно-доминантный тип наследования.
Синдром Карпентера, акроцефалополисиндактилия, тип II. Характеризуется акроцефалией, специфическим лицом (телекант, эпикант, плоская переносица, большие щеки, низко расположенные ушные раковины, гипоплазия нижней челюсти), брахидактилией, синдактилией больших пальцев ног. В зрелом возрасте - ожирение, УО. Аутосомно-рецессивный тип наследования.
Синдром Ноака, акроцефалополисиндактилия, тип V. Характеризуется акроцефалией в сочетании с широкими дистальными фалангами больших пальцев кистей и стоп. Возможны синдактилия II-III пальцев кистей и II-IV пальцев стоп, добавочные большие пальцы стоп.
Синдром Пфейфера-Робина, акродизостоз. Характеризуется маленькими кистями с короткими толстыми пальцами и короткими ногтями - «трехзубчатая кисть», складками кожи и припухлостью на тыльных поверхностях кистей и стоп, прогрессирующим артритом в дистальных отделах конечностей, гипопластичным коротким и плоским носом с поднятым вверх кончиком и широкими ноздрями, гипоплазией верхней челюсти, прогнатизмом, открытым прикусом, задержкой умственного развития. Аутосомно-рецессивный тип наследования.
Синдром Сэтре-Чотзена, тип III. Наблюдается краниостеноз разной степени, приводящий к асимметрии черепа. Характерны: выступающие лобные и теменные бугры, птоз, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, косоглазие, сращение мягких тканей II-III пальцев рук и ног, брахидактилия.
Синдром Боуэна-Конради
Минимальные признаки: долихоцефалия, клювовидный нос, микрогения, тугоподвижность суставов.
Фенотип: гипотрофия плода, долихоцефалия, выступающий клювовидный нос, деформация ушных раковин, микрогения, камптодактилия и клинодактилия, тугоподвижность в тазобедренных суставах, «стопа-качалка». Редко выявляются подковообразная почка, микроцефалия, эктопия слизистой желудка в пищевод, недоразвитие мозжечка, крипторхизм.
Тип наследования - аутосомно-рецессивный.
Синдром Ван Дер Вуда
Минимальные признаки: мукозные кисты нижней губы, расщелина верхней губы и/или нёба.
Фенотип: две асимметрично расположенные кисты (ямки) на слизистой оболочке нижней губы и расщелина верхней губы и/или нёба. Иногда встречается только одна ямка, иногда - фистула с небольшим количеством слизистого секрета. Популяционная частота - 1:80-100 тыс.
Ген локализован в сегменте 1q32. Аутосомно-доминантный тип наследования с пенетрантностью 80% и варьирующей экспрессивностью.
Синдром Вильямса
Минимальные признаки: «лицо эльфа», надклапанный стеноз аорты или легочной артерии, гиперкальциемия.
Фенотип: малая длина и масса тела при рождении (в среднем 2700 грамм); «лицо эльфа« - эпикант, отечность век, короткий нос с открытыми вперед ноздрями, широкая верхняя и маленькая нижняя челюсть, полные щеки, открытый рот, оттопыренные уши.
Типичное лицо формируется к 4-му году жизни. Часто встречаются голубые радужки со звездчатым рисунком.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: недостаточность митрального клапана, надклапанный стеноз аорты, стеноз легочной артерии, в 50% случаев - дефекты перегородок сердца.
Возможны хриплый голос, косоглазие, краниостеноз, частичная адонтия, кифосколиоз, паховые грыжи, гиперхолестеринемия. В возрасте 8-18 мес иногда выявляется гиперкальциемия, приводящая к анорексии, гипотонии, запорам, полидипсии, полиурии, почечной недостаточности, рвоте. Заболевание прогрессирует с возрастом, развиваются кифосколиоз, лордоз, тугоподвижность суставов, патология сердца, стеноз уретры.
Наблюдаются УО разной степени и психические нарушения.
Популяционная частота - 1:10 тыс. Предполагается аутосомнодоминантный тип наследования.
Синдром Дубовица
Минимальные признаки: пренатальная и постнатальная задержка физического и умственного развития, микроцефалия, необычное лицо, экзематозные поражения кожи.
Фенотип: резкая внутриутробная гипотрофия, прогрессирующая микроцефалия, преобладание дефицита массы тела, скошенный лоб, гипоплазия надбровных дуг, широкая переносица, птоз (часто односторонний), эпикант, телекант, блефарофимоз, микрогнатия, высокое нёбо, расщелина нёба, нарушение прорезывания зубов, множественный кариес. Голос хриплый, грубый. Волосы и брови редкие. Иногда - клинодактилия, плоскостопие, пилонидальные ямки (эпителиальные копчиковые ходы, открывающиеся в межъягодичной складке), крипторхизм, гипоспадия, гипоплазия половых губ. Важнейший признак - шелушение кожи на лице и сгибательных поверхностях конечностей (расценивается как экзема).
Характерны: диарея, плохой аппетит, рвота. Тип наследования - аутосомно-доминантный.
Синдром Корнели де Ланге
Минимальные признаки: грубая задержка физического и психомоторного (умственного) развития, микроцефалия, синофриз (сросшиеся брови), длинный фильтр, вывернутые наружу ноздри, тонкая и загнутая внутрь верхняя губа, микромелия, гипертрихоз.
Фенотип: микробрахицефалия, деформированные ушные раковины, синофриз, тонкие брови, длинные загнутые ресницы, маленький нос с открытыми вперед ноздрями, атрезия хоан, длинный выступающий фильтр, микрогения, тонкая верхняя губа, рот в виде полумесяца, высокое арковидное нёбо, иногда - расщелина нёба. Среди глазных аномалий: астигматизм, атрофия или колобома зрительного нерва, косоглазие, миопия. Среди пороков конечностей: акромикрия, тугоподвижность локтевых суставов, фокомелия и олигодактилия, клинодактилия V пальца; редко выявляются гипоплазия лучевой кости и короткие I метакарпальные кости. Со стороны кожи: гипертрихоз, мраморная кожа, гипоплазия сосков. Отмечаются мышечный гипертонус, слабый высокий голос, судороги. Описаны пороки внутренних органов: порок сердца, поликистоз почек, гидронефроз, удвоение и неполный поворот кишечника, пилоростеноз, паховые и диафрагмальные грыжи, крипторхизм, гипоплазия гениталий. Типичны рецидивы респираторных инфекций.
Популяционная частота - 1:12 тыс. Тип наследования не установлен.
В ряде случаев у больных выявляются микрохромосомные перестройки в участке 3q26.3.
Синдром Нунан
Минимальные признаки: крыловидные складки кожи на шее, аномалии грудной клетки, крипторхизм, пороки правых отделов сердца.
Фенотип: гипертелоризм, эпикант, антимонголоидный разрез глаз, птоз, микрогнатия, низкое расположение ушных раковин, складчатые завитки на ушных раковинах, арковидное нёбо, расщелина язычка, открытый прикус и другие нарушения прикуса, миопия, кератоконус, косоглазие, низкий рост волос на затылке. Шея короткая, широкая, имеет крыловидные складки кожи. Грудная клетка щитообразная, с широко расставленными сосками, грудина выступает в проксимальной и западает в дистальной части. Характерны: низкий рост, вальгусная деформация локтевых суставов, иногда сочетающаяся с минимальными деформациями кистей и стоп. Нередки кифосколиоз, аномалии позвоночника. Возможен периферический лимфатический отек, реже - гиперэластическая кожа и келоидные рубцы. В 80% случаев выявляются пороки правых отделов сердца и крупных сосудов: стеноз легочной артерии, открытый артериальный проток, дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, тетрада Фалло. Описаны случаи гипертрофии левого желудочка и межжелудочковой перегородки. У ряда больных отмечаются пороки мочевыводящей системы: обструктивная уропатия, гидронефроз, удвоение лоханок, гипоплазия почек, а также гирсутизм.
Е.В. Тозлиян, генетик, к. м. н., Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии» ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва
Ключевые слова:
дети, малые аномалии развития, диагностика
Key words:
children, minor malformations, diagnostic
Определена частота малых аномалий развития у 950 практически здоровых и 400 детей с различными наследственными и врожденными заболеваниями. Установлено, что малые аномалии развития могут служить информативными диагностическими критериями при различных генетических и врожденных заболеваниях. Выявлена диагностическая неравномерность малых аномалий развития, что имеет большое практическое значение.
Диагностика наследственных болезней часто представляет большие трудности, что объясняется выраженным клиническим полиморфизмом и генетической гетерогенностью заболеваний, многообразием фенокопий, и нередко требует проведения сложных и трудоемких исследований. В связи с этим актуальной проблемой является изучение фенотипических проявлений наследственных болезней, разработка клинических критериев дифференциальной диагностики различных патологических состояний.
Согласно литературным данным, частыми проявлениями многих генетических и врожденных расстройств могут быть так называемые структурные дефекты, возникающие в результате нарушения эмбриональной дифференцировки плода. Их предлагают разделять на два вида: большие и малые аномалии развития (МАР) . В литературе имеется достаточно подробное описание больших аномалий или пороков развития, которые представляют собой грубые дефекты развития, нарушающие функцию пораженного органа. Однако МАР остаются слабо изученными и сведения об их происхождении и диагностическом значении противоречивы. До настоящего времени отсутствует единое понимание термина «микроаномалии», в связи с чем во многих работах авторы к МАР относят микроцефалию, гидроцефалию, катаракту, страбизм, анофтальмию, плоскостопие, сколиоз, ожирение и другие патологические проявления, которые сами являются конкретной формой заболевания или же в качестве симптома входят в определенный симптомокомплекс болезней . Кроме того, такие очевидные МАР, как синдактилия, полидактилия, околоушные придатки, гипертелоризм глазных щелей, микрогения, рядом исследователей расцениваются в качестве пороков развития. Все это приводит к тому, что часть исследователей ограничивает число изучаемых МАР до 30, 17 и даже 6. Другие авторы, напротив, это число значительно увеличивают.
Одним из основных недостатков в изучении МАР является нечеткое отношение в подавляющем большинстве работ к критериям их выявления. Если к этому добавить, что исследования проводились на различных по возрасту здоровых и больных детях без учета возрастной динамики МАР, как правило, на малых группах, то становится очевидным, почему в большинстве случаев при регистрации МАР авторы получали неточные и противоречивые результаты.
Для регистрации и учета МАР была предложена стандартизованная методика, согласно которой МАР можно разделить на 3 группы: альтернативные, измерительные и описательные.
Альтернативная группа - это МАР, которые (как и грубые пороки) или есть, или их нет (папилломы, насечки, алопеция, дефекты скальпа и др.).
Измерительная группа - это МАР, определяемые абсолютным или относительным количественным значением (удлинение, укорочение, уменьшение, увеличение, смещение части тела или органа, изменение кривизны поверхности и др.). В этом случае, исходя из статистических закономерностей, следует принимать во внимание только МАР, у которых отклонение от среднего арифметического значения не укладывается в 2 сигмы.
Описательная группа - это МАР, в отношении которых трудно применить количественные методы изучения (например, изменения формы мягких тканей, цвета волос, кожи и т. п.). В этом случае допустима их оценка в баллах: 1 балл - слабо выраженная МАР, 2 балла - четко определяемая МАР, 3 балла - резко выраженная МАР (с крайними значениями).
Необходимо отметить, что для большинства МАР характерна стабильность, отмечаемая уже в периоде новорожденности и не исчезающая с возрастом ребенка. Однако для части МАР, напротив, характерно их изменение (вплоть до исчезновения) по мере роста и развития организма ребенка, то есть возрастная динамика (пример: капиллярные гемангиомы шеи и поясничной области, высокое небо, седловидная форма носа, гипоплазия большого пальца на стопах, умеренные кожные синдактилии II и III пальцев ног). Возрастная динамика отмечена при таких МАР, как эпикант, расщелина язычка, сандалевидная щель, низко расположенные ушные раковины, пигментация кожи. Выделены различия в характеристике МАР у доношенных и недоношенных детей. Отмечена положительная корреляция некоторых МАР с продолжительностью гестационного возраста ребенка. Установлена зависимость характеристики ряда МАР от национальной принадлежности пациента (выступающая верхняя губа, ширина рта, форма носа, эпикант и др.). Например, эпикант встречается у 60-65% мужчин, проживающих в странах Азии, у 57% татар Поволжья, у 25% казахов; редко встречается в Австралии, Индии и Индонезии; практически не встречается у русских. Другой пример - узкая глазная щель, характерная для монголоидной расы.
Целым рядом исследователей определялась частота МАР у больных с различными заболеваниями. Благодаря этому было доказано, что МАР чаще встречаются среди больных с пороками развития, умственной отсталостью, поведенческими и неврологическими нарушениями и др. . При этом обращалось внимание на то, что наличие определенного количества МАР (превышающего пороговые значения) может указывать на генетическую или тератогенную природу заболевания. Однако сравнение частоты МАР в представленных работах очень затруднительно. Неодинаковый методический подход обусловил существенное несовпадение частоты МАР, особенно заметное по результатам обследования здоровых контингентов. Так, по разным данным, пороговые значения колеблются от 0,21 до 5-6.
Таким образом, уделялось внимание следующим диагностическим критериям оценки МАР: количество МАР (например, полидактилия, гипертелоризм глаз и сосков, дополнительные соски - эти МАР предполагают наличие у пациента пороков мочевыводящей системы); сочетание МАР (например, при синдроме Ваарденбурга сочетаются: телекант, гиперхромия радужки, сросшиеся брови, белая прядь волос надо лбом; при синдроме Дауна - монголоидный разрез глаз, эпикант, поперечная ладонная складка, брахидактилия, клинодактилия, сандалевидная щель); качество МАР, то есть выделение таких признаков, которые среди здоровых пациентов почти не встречаются (например, крыловидные складки шеи (синдромы Шерешевского -Тернера и Нунан), постаксиальная полидактилия (синдром Барде - Бидля), гипоплазия или аплазия грудного соска на одной стороне (синдром Поланда), вертикальные насечки на мочке уха (синдром Беквита - Видемана).
Выше представленные данные литературы не позволяют сделать достоверного вывода о диагностическом значении МАР, аргументировать степень их изолированного и сочетанного влияния на состояние здоровья. Поэтому всесторонняя оценка с уточнением степени информативности МАР является насущной необходимостью, поможет интерпретировать обнаруженные МАР у обследованного и понять, являются ли они в каждом конкретном случае индикаторами болезни или индивидуальными особенностями фенотипа.
Целью настоящей работы явилось определение частоты и дифференциально-диагностической значимости МАР. Для получения репрезентативных данных были обследованы две принципиально различные группы: 950 практически здоровых и 400 больных детей с различными наследственными и врожденными заболеваниями (табл. 1).
Таблица 1.
Малые аномалии развития у обследованных детей
Работа проводилась в несколько этапов. На первом этапе был отработан перечень клинических признаков МАР. При этом за основу были взяты работы Marden с соавторами (1964), где представлена характеристика МАР, и О.М. Гофман (1985). По определению этих авторов, к МАР относятся морфологические изменения, не являющиеся косметическими дефектами, наличие которых не влияет на функцию соответствующего органа. Расширенный список МАР включает 89 наименований.
На втором этапе исследования одновременно с учетом МАР у здоровых детей и взрослых разрабатывались критерии выявления тех МАР, вероятность неправильного учета которых была высокой. Во избежание ошибочных суждений осуществлялась количественная оценка гипо- и гипертелоризма глазных щелей, гипертелоризма сосков, сандалевидной щели, косого расположения ушных раковин; измерялись размеры невусов, степень оттопыренности ушных раковин. Часть МАР (низкое расположение ушных раковин, синдактилия, монголоидный и антимонголоидный разрез глазных щелей, телекант) определялась с помощью сопоставления между собой различных частей тела.
На третьем этапе с учетом выработанных критериев выявления МАР изучались их частота и характер среди больных с наследственной и врожденной патологией.
На четвертом, заключительном этапе исследования проводился сравнительный анализ полученных результатов во всех обследованных группах с оценкой степени изолированного и сочетанного влияния МАР на состояние здоровья.
Частота МАР у 950 здоровых детей изучалась по шести возрастным подгруппам:
1-я подгруппа - 160 детей от 1 дня жизни до 1 года;
2-я подгруппа - 78 детей от 1 года до 3 лет;
3-я подгруппа - 166 детей от 3 до 5 лет;
4-я подгруппа - 282 ребенка от 5 до 8 лет;
5-я подгруппа - 150 детей от 8 до 15 лет;
6-я подгруппа-114 подростков старше 15 лет и взрослых.
Обследование позволило выявить, что частота ряда МАР (плоской капиллярной гемангиомы на лице и шее, гипоплазии ногтя большого пальца стопы, неполного развития завитка ушной раковины, уплощенной переносицы, эпиканта) в некоторых возрастных группах значительно превышает частоту других МАР. Так, первые три из перечисленных МАР у новорожденных детей встречались соответственно в 15,6, 31,3 и 7,0% случаев. Уплощенная переносица чаще (32,1%) обнаруживалась с периода новорожденности до 8 лет, а эпикант, как правило, частичный (18,9%), -с 1 года до 8 лет. Изучение данных фенотипических проявлений в динамике показало, что в старших возрастных группах они встречаются значительно реже или совсем отсутствуют. Так, уплощенная переносица, эпикант в возрасте 8-15 лет встречались, соответственно, в 0,7 и 1,5% случаев. Более того, гипоплазия ногтевой пластины большого пальца на стопе исчезает к первому месяцу жизни, а плоская гемангиома в области лица и шеи - к 1-2 годам.
Это позволило сделать важный практический вывод: целый ряд структурных изменений, обнаруженных у новорожденных и детей раннего возраста, нельзя относить к МАР, так как они исчезают по мере роста и развития детей, являясь отражением особенностей морфологического строения, свойственных определенному возрасту. Однако в тех случаях, когда эти негрубые структурные изменения сохраняются у детей старше их возрастных групп, они уже расцениваются как МАР. Для ряда МАР с возрастом ребенка характерно усугубление их клинических проявлений. Это относится к пигментным пятнам, сандалевидной щели. После пубертатного возраста обнаруживается такая МАР, как раздвоенная мочка уха (Mehes, 1983).
Для определения частоты МАР среди здоровых детей использовалась следующая формула: М = п х р, где п - число детей, имеющих возрастные биологические особенности; р - относительная частота изучаемой МАР среди обследуемых остальных возрастных групп.
Согласно проведенным подсчетам, частота МАР у здоровых в среднем на одного ребенка составила 0,5. Анализ частоты отдельных МАР дает основание разделить их условно на 4 группы - с высокой, умеренной, низкой выявляемостью и полным отсутствием МАР. Обследование показало, что среди практически здоровых основное число (62%) не имело МАР, 36,2% детей имели 1-2 МАР. Лишь у 8 здоровых (0,9%) было по 3 МАР и 2 ребенка, первоначально отнесенных к здоровым, - 4-5 МАР.
При изучении лиц с множественными МАР обращало внимание то обстоятельство, что комбинировались те МАР, которые имели относительно высокую или умеренную выявляемость у здоровых, и ни разу не сочетались между собой МАР с относительно низкой выявляемостью. Правильный учет и интерпретация МАР, обнаружение МАР, не встречающихся среди здорового контингента, позволили у двух обследованных, считавшихся ранее здоровыми, выделить генетические синдромы: Ваарденбурга и Поланда.
Анализ изучения МАР у здоровых лиц позволил подтвердить существующее в литературе мнение о наследовании МАР. С этой целью проводилось клинико-генеалогическое обследование семей. Наличие или отсутствие МАР у родственников определялось путем личного осмотра или (крайне редко) с помощью семейных фотографий. Было установлено, что наиболее частым является аутосомно-доминантный тип наследования, который характерен для синдактилии, клинодактилии, камптодактилии, эпиканта, медиальной диастемы, околоушных придатков, складок ушных раковин и др. По данным литературы, полигенно могут наследоваться преаурикулярные фистулы, форма ушей и другие МАР.
Проведенное исследование показало необходимость проведения клинико-генеалогического обследования при выяснении генеза той или иной МАР. При этом особое внимание следует обращать на наличие конкретных МАР у родственников.
Исследование частоты и характера МАР проводилось также у 400 больных с разнообразной наследственной и врожденной патологией. При диагностике заболеваний, помимо клинико-генеалогического и общепринятых методов исследования, применялись специальные биохимические, цитогенетические, инструментальные, функциональные и вирусологические методы исследования.
Наибольшее число МАР было выявлено у больных с хромосомными аномалиями -в среднем 4,3 на 1 пациента. Причем 46% из них имело 5 и более МАР. Лишь у 9 детей не было обнаружено ни одной МАР.
Наследственные заболевания моногенной природы составили самую большую обследованную группу, в которой среднее число МАР на 1 больного - 1,8. Нами проведена группировка этих заболеваний с учетом закономерности распределения количества МАР.
1. Болезни обмена аминокислот, углеводов, липидов, наследственные иммунодефицитные состояния - с относительно низким количеством (0,5) МАР на 1 больного.
2. Наследственные остеопатии - с умеренным количеством (1,1) МАР на 1 больного.
3. Болезни соединительной ткани и редкие генетические синдромы - с высоким количеством (3,0) МАР на 1 больного.
С мультифакториальной природой заболевания под наблюдением находилось 80 детей. Количество МАР в данной группе у 1 больного колебалось от 0 до 3 и составило в среднем 0,5.
У 20 обследованных детей заболевание было обусловлено действием на плод разнообразных тератогенных факторов. Среднее число МАР у них составило 1,4 (с колебаниями от 0 до 6).
Согласно представленным нами данным, отчетливо обнаруживается связь МАР прежде всего с хромосомными аномалиями и целым рядом моногенных генетически детерминированных болезней. Однако следует отметить, что приблизительно одинаковая частота МАР была обнаружена у здоровых и больных с наследственными заболеваниями обмена аминокислот, углеводов, липидов, наследственными иммунодефицитными состояниями и болезнями мультифакториальной природы. Последний факт позволяет считать необоснованным распространенное мнение о том, что при наследственных заболеваниях обязательно должно отмечаться повышенное число МАР. Вероятно, это мнение сложилось как результат неверной оценки и трактовки МАР без клинико-генеалогического анализа и учета возрастных структурных особенностей.
Изучая качественные характеристики выявленных МАР у обследованных групп больных, мы пришли к выводу, который согласуется с данными большинства исследователей , что МАР не являются строго специфичными, так как перекрестно встречаются при различных заболеваниях. В то же время при конкретных патологических состояниях можно выделить наиболее часто встречающиеся аномалии. Так, например, при трисомии 21-й хромосомы среди всех изучаемых МАР наибольшее распространение получили монголоидный разрез глазных щелей (88,5%), гипоплазия средней части лицевого скелета (77,1%), поперечная ладонная складка (45%), глубокая складка на стопе между I и II пальцами (44%), эпикант (44%), плоский затылок (42%). При синдроме трисомии X-хромосомы часто обнаруживаются крупные невусы (60%), короткая шея (44%), эпикант (27%), крыловидные складки (25%), низкий рост волос на шее (13%). При синдроме Клайнфельтера характерной МАР явилась прогения (27%).
При синдроме Марфана более информативными МАР были высокое небо (75%), арахнодактилия (58%), сандалевидная щель (40%). Для витамин-D-резистентного рахита характерно присутствие затылочной шпоры (20%) и седловидной формы носа (21%). При синдроме Нунан частыми МАР были короткая шея (83%) и крыловидные складки на шее (50%).
Сравнение результатов, полученных по итогам комплексного обследования большого контингента здоровых и больных, помогло указать на то, что диагностическая значимость МАР в определенной степени коррелирует с показателями их частоты у здоровых. При этом наибольшей информативной ценностью обладают МАР, которые не встречаются или встречаются крайне редко у здоровых. По нашему мнению, в случае обнаружения у пациента одиночной МАР или даже сочетания 2-3 аномалий, имеющих «умеренную» или «высокую» выявляемость, им не следует придавать диагностического значения (табл. 2).
Таблица 2
В то же время наследуемые МАР, специфичные для конкретной семьи, также не имеют диагностической ценности независимо от их характера и степени выявляемости. Однако значительное количество казалось бы «благоприятных» МАР, из числа относительно часто обнаруживаемых у здоровых, может сопровождать серьезное заболевание. Например, МАР, характерные для болезни Дауна, нередко встречаются среди здорового контингента.
Необходимо отметить, что особого внимания заслуживают МАР, которые не выявляются у здоровых. Их частота среди больных с хромосомными болезнями и генетическими синдромами значительна (табл. 3).
Таблица 3
| МАР | Частота | |
| Абс. | % | |
| Гипоплазия средней части лицевого скелета | 51 | 26,8 |
| Скошенный лоб | 7 | 3,7 |
| Телекант | 15 | 7,9 |
| Короткие глазные щели | 12 | 6,3 |
| Птоз | 4 | 2,1 |
| Неправильный рост ресниц | 4 | 2,1 |
| Низкое расположение ушных раковин | 4 | 2,1 |
| Преаурикулярная фистула | 7 | 3,7 |
| Полидактилия на руке | 2 | 1,1 |
| Утолщение ногтевых фаланг | 4 | 2,1 |
| Арахнодактилия | 7 | 3,7 |
| Широкий короткий большой палец на ноге | 3 | 1,6 |
| Соски на разном уровне | 2 | 1,1 |
| Полидактилия на ноге | 4 | 2,1 |
| Отсутствие или резкая гипоплазия сосков | 2 | 1,1 |
| Низкий рост волос на шее | 7 | 3,7 |
| Локальное облысение | 1 | 0,5 |
| Ямки на губе | 2 | 1,1 |
| Ямки на теле | 2 | 1,1 |
| Крыловидные складки на шее | 14 | 7,4 |
| Ксантома | 1 | 0,5 |
Обнаружение у пациентов подобных аномалий имеет существенное значение для постановки диагноза.
Безусловно, огромный интерес с позиции изучения МАР представляет установление различий между врожденными и наследственными заболеваниями. В силу общности клинической картины (задержка в психомоторном развитии, дефекты зрения и слуха и пр.) дифференцирование названных групп заболеваний вызывает большие трудности. Причем не всегда в интерпретации обнаруженных расстройств помогают и лабораторные методы исследования. Однако, как показали представленные выше данные, для хромосомных заболеваний и моногенных синдромов характерно обнаружение большого разнообразия МАР, а также выявление аномалий, редко встречающихся у здоровых. В то же время при врожденных тератогенных состояниях, как правило, отмечалось меньшее разнообразие МАР, их преимущественная краниофациальная локализация.
Таким образом, проведенное изучение МАР среди здоровых и больных с наследственной и врожденной патологией позволяет сделать следующие выводы:
1. МАР являются информативными диагностическими критериями при различных генетических и врожденных заболеваниях.
2. Многообразие: МАР в своем диагностическом значении не равноценны. Установленная неоднородность МАР имеет большое практическое значение.
3. Качественные различия МАР, выявленные у больных с тератогенной и генетической природой заболевания, нередко облегчают проведение дифференциального диагноза между ними еще до осуществления специальных лабораторных исследований.
4. Эффект оценки состояния здоровья в значительной мере зависит от своевременного и правильного учета МАР, что требует пристального внимания педиатров, направленного на выявление МАР.
ЛИТЕРАТУРА
1. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека (пер. с английского). М., 1990, с. 142-149.
2. Харпер П. Практическое медико-генетическое консультирование. М., 1984.
3. McKusick V. Mendelelian inheritance in man. 9th ed. Baltimore, London, 1992.
4. Вельтищев Ю.Е., Казанцева Л.З., Ветров В.П. Состояние и перспективы генетического консультирования в педиатрии // Педиатрия, 1991, №8, с. 57-61.
5. Кобринский Б.А., Казанцева Л.З., Фельдман А.Е. и др. Автоматизированная информационно-диагностическая система по наследственным заболеваниям в детском возрасте // Генетика, 1991, т. 27, № 10, с. 1850-1853.
6. Kurtz М.В., Funucans В., Hyland К. Detection of metabolic disorders among selectively sereened people with idiopathic mental retardation // Ment. Ret., 1994, № 3215, p. 328-333.
7. Rennie J. Grading the gene tests. SCI Am., 1994, vol. 270, №6, p. 66-74.
8. Vorsanova S., Yurov V., Malet P. et al. Molecular cytogenetic approach in clinical cytogenetic diagnosis // Eur. Soc. of Hum. den., 26th ann. met. abst. 1994, p. 117.
9. Kuru I., Maralcan G., Yucel A. Synpolydactyly of the foot in homozygotes // J. Am. Pediatr. Med. Assoc., 2006 Jul-Aug; 96 (4): 297-304.
10. Csabi G., Zsuppan R, Jeges S. Minor physical anomalies are more common in children with idiopathic epilepsy// Neuropsychopharmacol. Hung., 2014 Sep; 16 (3): 115-20.
11. Grams S., Argiropoulos B., Lines M. Genotype-phenotype characterization in 13 individuals with chromosome Xp 11.22 duplications // Am. J. Med. Genet. A. 2015 Dec 22, doi: 10.1002/ ajmg.a 37519 (Epub ahead of print).
