Особенности хранения препаратов производных фенотиазина. Большая медицинская энциклопедия. Антидепрессанты: список, названия

ФЕНОТИАЗИНЫ - группа химических соединений, являющихся производными фенотиазина, многие из которых нашли широкое применение в качестве лекарственных средств.

Фенотиазин представляет собой гетероциклическое соединение; C 12 H 9 NS:

Бледно-желтый кристаллический порошок. Мало растворим в воде и эфире, легко растворим в горячем спирте, t пл 182°; молекулярный вес (масса) 199,26. Синтезирован в 1883 году Бернтсеном (A. Bernthsen). Применяется в ветеринарной практике в качестве инсектицидного и противоглистного средства.

В качестве лекарственных средств производные фенотиазина были предложены в середине 20 века. Первыми фенотиазинами, внедренными в медицинскую практику, были антигистаминные препараты этизин и дипразин (см.), а также холиноблокатор динезин (см.). Особое значение имел синтез и изучение фармакологических свойств хлорпромазина (см. Аминазин), который явился родоначальником нового класса лекарственных веществ - нейролептиков (см. Нейролептические средства).

Наиболее широким спектром фармакол. активности обладают алкиламиноалкильные производные фенотиазина. Они оказывают влияние на центральную нервную систему, вызывая успокаивающий, противорвотный и некоторые другие эффекты, обладают антигиста минным, спазмолитическим, адрено- и холиноблокирующим действием, потенцируют действие средств для наркоза, снотворных и анальгетических веществ.

Принципиально важное значение для проявления тех или иных фармакологических свойств у фенотиазинов имеют строение боковой цепи, присоединенной к атому азота в 10-м положении молекулы фенотиазина, и структура цепи во 2-м положении. Так, фенотиазины, относящиеся к нейролептикам, в 10-м положении имеют боковую цепь типа -СН2-СН2-CH2-NR, то есть фактором, определяющим наличие нейролептических свойств, является внутримолекулярное расстояние боковой цепи, равное длине трех метиленовых групп между атомами азота в 10-м положении фенотиазина и боковой цепи. Ветвление боковой цепи обычно ведет к снижению нейролептической активности. Заместителями во 2-м положении молекулы фенотиазина у нейролептиков из числа производных фенотиазина могут быть галоген или следующие радикалы: -СН3, -ОСН3, -CF3, -SO2N(CH3) 2 -CN. Предполагают, что такие заместители должны обладать электронно-акцепторными свойствами. По строению алкильной боковой цепи нейролептики из числа производных фенотиазина принято делить на три группы: алифатические, пиперидиновые и пиперазиновые.

Наиболее активными нейролептиками среди фенотиазинов являются препараты пиперазиновой группы, например, трифтазин (см.), этаперазин (см.), фторфеназин (см.), для химического строения которых характерно оптимальное сочетание элементов боковой цепи и радикала (обычно группы - CF 3) во 2-м положении молекулы фенотиазина. Предполагают, что соединения такой структуры обладают конформационным сходством с молекулой дофамина. Это придает им высокую комплементарность по отношению к центральным дофаминовым рецепторам и способность легко связываться с ними. Между тем известно, что степень нейролептической активности пропорциональна способности веществ блокировать дофаминергическую передачу в некоторых отделах головного мозга. Кроме нейролептических средств среди фенотиазинов имеются и другие препараты, влияющие на центральную нервную систему, например, антидепрессант фторацизин (см.), противорвотное средство тиэтилперазин и др.

При замене алкильной боковой цепи в 10-м положении на ацильную (-СО-СН2-СН2-NR, R 1), то есть при получении 10-ацилпроизводных фенотиазина, существенно изменяется спектр их фармакологической активности. У таких фенотиазинов практически полностью исчезает центральная нейротропная активность и некоторые виды периферического действия (например, адреноблокирующего, антигистаминного), но при этом усиливается спазмолитическая активность, появляются антиангинальные и антиаритмические свойства.

К 10-ацилпроизводным фенотиазина с выраженной антиангинальной активностью относятся нонахлазин (см.) и хлорацизин (см.). Они улучшают кровоснабжение и энергетический баланс миокарда, обладают спазмолитическим действием. В механизме их действия имеется адренергический компонент. К 10-ацилпроизводным фенотиазина относится также антиаритмическое средство этмозин (см.). По химическому строению и свойствам он сходен с нонахлазином и хлорацизином, но обладает преимущественно антиаритмическим действием. Применяется при экстрасистолиях, приступах мерцательной, предсердной аритмий, пароксизмальной тахикардии, при аритмиях, связанных с передозировкой сердечных гликозидов.

Кроме отмеченных выше препаратов к фенотиазинам относится метиленовый синий (см.), который применяют в медицинской практике главным образом как антисептическое средство и в качестве антидота при некоторых отравлениях.

Библиогр.: Лекарственные препараты, применяемые в психиатрии, под ред. Г. Я. Авруцкого, с. 18, М., 1980; Любимо в Б. И. и Раевский К. С. Фармакологическая и клиническая характеристика нейролептиков-10-алкилпиперазинилпропильных производных фенотиазина, в кн.: Усп. в создании новых лекарственных средств, под ред. Д. А. Харкевича, с. 33, М., 1973; Р а е вс к и й К. С. Фармакология нейролептиков, с. 32, М., 1976; Psychopharmacolo-gical agents, ed. by M. Gordon, v. 2, p. 2, N. Y - L , 1967.

К. С. Раевский.

Производные фенотиазина - одна из важнейших групп лекарственных средств в современной фармакологии, применяемая в терапии психических расстройств и других патологий. Открытие нейролептического и антипсихотического эффектов было сделано случайно, при разработке противоаллергических препаратов. Помимо основных свойств, для них характерен широкий спектр действия на организм человека, который в большей степени зависит от химической структуры соединений.

Общее описание

Производные фенотиазина являются основными представителями современных нейролептических средств. Фенотиазин, из которого синтезируются вещества данной фармакологической группы, раньше применялся в медицине в качестве антигельминтного и антисептического препарата, но в настоящее время он потерял свое значение. Сейчас он используется в сельском хозяйстве как инсектицидное и противогельминтное средство. Это вещество не обладает ни психотическими, ни нейротропными свойствами.

В 1945 г. французскими исследователями было установлено, что при введении в его формулу N-диалкиламиноалкильных радикалов можно получить соединения с нейролептической активностью.

Обобщенно химическую структуру нейролептических производных можно представить в следующем виде:

Фармакологической действие

Среди препаратов-производных фенотиазина получены лекарства, обладающие следующим эффектом:

• антигистаминный;
• спазмолитический;
• антипсихотический;
• седативный;
• антидепрессивный;
• гипотермический (снижение температуры тела);
• антиаритмический;
• сосудорасширяющий;
• противорвотный;
• усиление активности других средств: обезболивающих, противосудорожных и снотворных препаратов.

Благодаря мягкому характеру седативного воздействия такие лекарства получили название транквилизаторов (от лат. tran-quillns - тихий, спокойный). С разработкой средств этой группы у врачей появилась возможность вмешиваться в психические процессы человека. Основной механизм их действия заключается в блокировании влияния адреналина на ретикулярную формацию головного мозга. В этом процессе задействована система гипофиз - кора надпочечников.

Первым препаратом, получившим широкое распространение, стал "Аминазин". Спустя 10 лет после его получения им пользовались уже около 50 миллионов человек. Всего было синтезировано порядка 5000 производных фенотиазина. Из них в терапевтической практике активно используются около сорока.

Область применения нейролептиков - производных фенотиазина

Препараты нейролептического действия применяют при следующих заболеваниях:

• Психические расстройства: шизофрения; неврастения; бред, галлюцинации; неврозы; бессонница; тревожность и страх; эмоциональная напряженность; повышенная возбудимость; белая горячка и другие.
• Нарушения вестибулярного аппарата.
• Хирургия: в виде комбинированной общей анестезии.

У некоторых препаратов больше выражено собственно нейролептическое свойство, а другие являются активными антипсихотическими средствами. Производные фенотиазина алифатического и пиперазинового ряда сочетают антипсихотическую активность (устранение бреда, автоматизмов) и седативный эффект.

Физико-химические свойства

Основными свойствами данных соединений являются:

• Внешний вид - кристаллические порошки белого цвета (некоторые с кремовым оттенком), без запаха.
• Гигроскопичность (поглощают влагу из воздуха).
• Хорошая растворимость в воде, спиртах, хлороформе. Соединения не растворимы в эфире и бензоле.
• Быстрая окисляемость. При этом может отщепляться радикал, образуются сульфоксиды, азотная кислота и другие вещества. Процесс ускоряется под действием света. В химии для окисления этих соединений используют серную кислоту, калия бромат или йодат, бромную воду, перекись водорода, хлорамин и другие реактивы.
• Продукты окисления производных хорошо растворяются в органических растворителях. Они окрашиваются в яркие цвета (красно-розовый, желто-розовый, сиреневый). Это свойство используется для обнаружения и количественной оценки препаратов фенотиазина, а также их метаболитов в различных биологических жидкостях.
• Проявление основных свойств. При реакции с кислотами они образуют соли, которые обладают такими же свойствами растворимости.
• На свету эти вещества и их растворы могут приобретать розоватую окраску.

Производные фенотиазина не встречаются в природе. Их получают синтетическим путем с помощью экстрагирования органическими растворителями из щелочных водных растворов. Лекарственные средства хранят в сухом, защищенном от света месте, плотно укупоренными (для защиты от окисления).

Фармакокинетика

Нейролептики, производные фенотиазина, всасываются в кровь в основном в кишечнике. Так как они обладают гидрофобным характером, то это способствует их взаимодействию с белками. Преимущественно они локализуются в головном мозге, печени и почках.

Выведение препаратов-производных фенотиазина происходит с мочой и частично с калом. В моче они выявляются в основном в виде метаболитов, которых может быть несколько десятков видов при приеме лекарства. Биологическая трансформация данных веществ в организме человека происходит по следующим основным реакциям:

• окисление, образование сульфоксидов, сульфонов;
• деметилирование;
• ароматическое гидроксилирование.

Токсикология

Как и у других психотропных лекарственных средств, побочное и токсическое действие проявляется и у производных фенотиазина. В токсикологической химии описано большое количество отравлений, которые часто происходят при сочетании с другими препаратами (антибиотиками, инсулином, барбитуратами и другими). Прием этих средств в больших дозах может привести к летальному исходу.

Данные вещества способны накапливаться в организме человека. Терапевтические дозы выводятся медленно (так, "Аминазин" в дозировке 50 мг/сут. выводится в течение 3 недель). Характер отравления препаратами с производными фенотиазина зависит от возраста, пола, дозы и не имеет специфических симптомов. После смерти эти соединения и их метаболиты способны сохраняться в теле человека в течение 3 месяцев. Диагностика отравившихся больных проводится с помощью исследования мочи и крови.

Количественное определение производных осуществляется несколькими методами:

• кислотно-основное титрование;
• цериметрия (окислительно-восстановительное титрование при помощи церия);
• спектрофотометрический способ (используется для анализа лекарств заводского производства);
• метод Кьельдаля;
• йодометрия;
• фотоколориметрический способ;
• гравиметрия;
• косвенное комплексонометрическое титрование.

Классификация

По характеру выраженного фармакологического действия выделяют 2 основные группы этих лекарств:

• 10-алкил-производные (нейролептический, седативный и противоаллергический эффект);
• 10-ацил-производные (применяются при терапии сердечно-сосудистых заболеваний).

К алкил-производным фенотиазина относят "Промазин", "Прометазин", "Хлорпромазин", "Левомепромазин", "Трифлуоперазин". У них в положении 10 (см. структурную схему выше) находится липофильная группа с третичным азотом. К ацил-производным средствам причисляют "Морацизин", "Этацизин", которые содержат карбоксильную группу в структуре активных молекул.

Существует также другая классификация - по характеру радикалов у атомов азота. Сравнительная характеристика действия производных фенотиазина и их распределение по этому признаку приведено в таблице ниже.

Среди препаратов нового поколения можно выделить следующие:

• антидепрессанты ("Фторацизин");
• средства, расширяющие коронарные сосуды ("Нонахлазин");
• антиаритмические лекарства ("Этацизин", "Этмозин");
• противорвотные ("Тиэтилперазин").

Алифатические производные

К алифатическим производным фенотиазина относят такие препараты, как:

• Гидрохлорид хлорпромазина (торговые названия - "Ларгактил", "Аминазин", "Плегомазин").
• Левомепромазин ("Метотримепразин", "Тизерцин", "Нозинан").
• Алимемазин ("Терален", "Тералиджен").
• Пипортил ("Пипотиазин").
• Пропазин ("Промазин").

Одним из наиболее широко применяющихся препаратов этой группы является "Хлорпромазин". Он оказывает следующее действие:

• антипсихотическое (снижает бред, галлюцинации у больных шизофренией, уменьшает агрессивность);
• седативное (устранение аффекта, уменьшение двигательной активности, снятие острых психозов);
• снотворное (в больших дозах);
• анксиолитическое (снижение страха, тревожности, напряженности);
• противорвотное (иногда применяется для устранения тяжелой рвоты);
• противоаллергическое (блокирование гистаминовых рецепторов);
• миорелаксирующее (расслабление мышц);
• гипотермическое (снижение температуры тела за счет подавления центра терморегуляции в гипоталамусе);
• усиление наркоза, снотворных и других препаратов, угнетающих ЦНС.

Пиперазиновые производные

К пиперазиновым производным фенотиазина относятся:

• Метеразин.
• Прохлорперазин.
• Флуфеназина гидрохлорид ("Фторфеназин", "Флуфеназин", "Модитен").
• Эталеразин.
• Тиопроперазин.
• Флуфеназин-деканоат ("Модитен-депо").
• Мажептил.
• Трифлуоперазина гид-рохлорид ("Трифтазин", "Стелазин").
• Перфеназин.
• Метофеназат ("Френолон").

Эти препараты проявляют большую активность в качестве антипсихотических средств, но вызывают и более выраженные побочные эффекты (экстрапирамидные расстройства). Наименьшее число таких осложнений у Френолона.

Типичным нейролептиком из группы производных фенотиазина является Трифлуоперазин. Он оказывает более активное действие при лечении психозов, чем Хлорпромазин. Седативное и адреноблокирующее действие снижено. Перфеназин и Трифлуоперазин часто используют как эффективное противорвотное средство при заболеваниях, вызванных радиоактивным облучением. Модитен-депо характеризуется более длительным действием, чем остальные препараты этой группы (лечебный эффект длится в течение 1-2 недель).

Пиперединовые производные

Группа пиперединовых производных фенотиазина включает следующие лекарственные средства:

• Тиоридазин ("Сонапакс").
• Перициазин ("Неулептил").
• Пипотиазин ("Пипортил").
• Меллерил.
• Тиодазин.

Эти лекарства менее активны и имеют меньше побочных последствий. Они оказывают хороший седативный эффект без сонливости. В связи с большей безопасностью их часто назначают больным в пожилом возрасте. Однако при приеме в больших дозах они могут возникнуть кардиотоксические эффекты и разрушение сетчатки глаза. Пипотиазин оказывает длительное действие в течение месяца, поэтому его применяют при лечении тяжелых психических расстройств в амбулаторных условиях.

Противопоказания и передозировка

Противопоказания, касающихся применения типичных нейролептиков каждой из трех групп, указанных выше, приведены в таблице:

Название препарата	Ограничения	Передозировка
"Хлорпромазин"	1. Беременность и период грудного вскармливания. 2. Индивидуальная непереносимость компонентов. 3. Кома, угнетение ЦНС. 4. Печеночная или почечная недостаточность в тяжелой форме. 5. Холелитиаз и уролитиаз. 6. Острое нарушение мозгового кровообращения и травмы мозга в остром периоде. 7. Сниженная выработка гормонов щитовидной железы. 8. Сердечная недостаточность на стадии декомпенсации, тяжелые патологии сердечно-сосудистой системы. 9. Тромбоэмболия, заболевания крови. 10. Язвенные поражения ЖКТ (в острый период). 11. Закрытоугольная глаукома. 12. Детский возраст до 1 года.	Нейролептический синдром (высокий мышечный тонус, психические нарушения, лихорадка), гипотония, токсическое поражение печени, гипотермия
"Трифлуоперазин"	1. Пп. 1-4, 8, 9 предыдущего препарата. 2. Детский возраст до 3 лет.	Гипотония, аритмия, тахикардия, нарушения зрительного восприятия и рефлексов, шок, судороги, дезориентация, угнетение дыхания, двигательное беспокойство, гипотермия, расширение глазных зрачков.
"Тиоридазин"	1. Пп. 1-4, 6, 8, 12 (см. "Хлорпромазин"). 2. Порфириновая болезнь. 3. Депрессия. 4. С осторожность назначают больным, имеющим патологии по пп. 4, 7, 10, 11 (см. "Хлорпромазин"), а также при злоупотреблении алкоголем, раке молочной железы, гиперплазии предстательной железы, эпилепсии, нарушении дыхательной функции, синдроме Рейе и в пожилом возрасте.	Сонливость, нарушение мочеиспускания, кома, дезориентация, сухость во рту, гипотония, судороги, угнетение дыхания.

Побочные эффекты

Большинство нейролептиков на основе фенотиазина являются «типичными» по характеру побочных последствий, то есть вызывают экстрапирамидальные расстройства (признаки паркинсонизма):

• повышенный мышечный тонус;
• тремор;
• двигательная заторможенность (замедление активных движений);
• маскообразное лицо, редкое моргание;
• застывание в одной позе и другие симптомы, нарастающие постепенно.

Прием антипсихотических средств из группы производных фенотиазина приводит к появлению следующих наиболее распространенных побочных эффектов:

• дезориентация в пространстве;
• аллергические реакции на коже и слизистых, пигментация, чувствительность к солнечным лучам;
• нарушение менструального цикла;
• галакторея (патологическое выделение молока из молочных желез, не связанное с грудным кормлением);
• спастические сокращения мышц лица и шеи;
• импотенция;
• увеличение грудных желез;
• гипертермия;
• снижение артериального давления и его колебания;
• двигательное беспокойство, неусидчивость;
• тахикардия;
• сонливость;
• снижение выработки слюнных и пищеварительных желез, ощущение сухости во рту;
• ухудшение моторики пищеварительного тракта;
• гемолитическая анемия;
• задержка мочеиспускания.

Многие из этих препаратов при длительном приеме вызывают эффект привыкания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ограничения по совместному приему производных фенотиазина связаны с явлениями, к которым приводит передозировка, и побочными эффектами. Не рекомендуется сочетать их со следующими веществами:

• алкоголь (усиление седативных свойств);
• лекарства, снижающих артериальное давление при гипертонической болезни, бета-адреноблокаторы (развитие ортостатической гипотензии);
• "Бромкриптин" (рост концентрации пролактина в крови, приводящий к гормональным нарушениям);
• лекарства, угнетающие ЦНС (противосудорожные, наркотические обезболивающие, барбитураты, снотворные) - возникновение тяжелых депрессивных состояний и других психических расстройств;
• препараты для лечения гипертиреоза (повышенной секреции щитовидной железы) и средства, содержащие литий, так как это увеличивает вероятность проявления экстрапирамидальных нарушений и усиливает их тяжесть;
• антикоагулянты (развитие агранулоцитоза, клинически проявляющегося в виде частых инфекционных заболеваний, язвенных поражений слизистых оболочек; его осложнения - токсический гепатит, пневмония, некротическая энтеропатия).

Более подробно данные о показаниях, противопоказаниях и побочных эффектах можно узнать в инструкциях к данным лекарственным препаратам.

Типичные антипсихотические средства

Производные фенотиазина

а) Алифатические производные

Хлорпромазина гидрохлорид (Аминазин, Ларгактил, Плегомазин), левомепромазин (Тизерцин, Нозинан);

б) Пиперазиновые производные

Перфеназина гидрохлорид (Этаперазин), трифлуоперазина гид­рохлорид (Трифтазин, Стелазин), флуфеназина гидрохлорид (Фторфе-назин, Модитен), флуфеназин-деканоат (Модитен-депо);

в) Пиперидиновые производные

Тиоридазин (Сонапакс), пипотиазин (Пипортил). Производные бутирофенона

Галоперидол (Галдол, Галофен, Транкодол), дроперидол. Производные тиоксантена

Хлорпротиксен (Труксал).

а) Алифатические производные

Хлорпромазин является одним из основных представителей нейролеп­тиков из группы фенотиазинов. Препарат оказывает антипсихотическое, выра­женное седативное, а также анксиолитическое действие, потенцирует действие наркозных, снотворных и ряда других средств, угнетающих ЦНС.

Антипсихотическое действие препарата в основном связано с его способнос­тью устранять бред и галлюцинации у больных шизофренией и другими психозами, что реализуется путем блокады постсинаптических 0 2 -рецепторов в мезолимби-ческой системе. Седативное действие связано с угнетающим влиянием хлорпро-мазина на восходящую ретикулярную формацию ствола мозга вследствие блокады а-адренорецепторов и проявляется общим успокоением, устранением аффектив­ных реакций, понижением двигательной активности при эмоциональном, пси­хическом и двигательном возбуждении. В больших дозах хлорпромазин вызывает снотворный эффект (поверхностный сон). Анксполитическое действие прояв­ляется в снижении страха, тревоги, беспокойства, психической напряженности.

Хлорпромазин оказывает центральное мышечнорасслабляющее действие. Миорелаксирующее действие хлорпромазина обусловлено угнетением супраспи-нальной регуляции мышечного тонуса. Препарат оказывает противорвотное дей-

ствие, что связано с блокадой дофаминовых D 2 -рецепторов в пусковой (триггер-ной) зоне рвотного центра. Этот эффект хлорпромазина иногда используется для купирования тяжелой рвоты.

Гипотермическое действие, характерное для хлорпромазина, связано с угнете­нием центра терморегуляции в гипоталамусе. Препарат увеличивает теплоотдачу и способствует гипотермии при снижении температуры окружающей среды. Этот эффект может быть использован при искусственной гипотермии (охлаждении организма на фоне выключения центра терморегуляции хлорпромазином). Уси­лению гипотермического действия хлорпромазина способствует вызываемая им блокада α-адренорецепторов сосудов кожи, что увеличивает теплоотдачу с кож­ных покровов.

Хлорпромазин увеличивает секрецию пролактина в передней доле гипофиза, что связано с блокадой дофаминовых 0 2 -рецепторов и устранением действия до­фамина на продукцию этого гормона (дофамин является гипоталамическим фак­тором, угнетающим высвобождение пролактина). Повышение уровня пролакти­на в крови приводит к усилению лактации, снижению продукции гонадотропных гормонов и как следствие - к расстройству менструального цикла, развитию га-лактореи, гинекомастии, импотенции.

Для хлорпромазина характерны экстрапирамидные нарушения (лекарствен­ный паркинсонизм и др.), которые связаны с блокадой дофаминовых D 2 -peuen-торов в неостриатуме.

Блокада периферических α-адренорецепторов сосудов приводит к понижению АД. Хлорпромазин может вызвать ортостатическую гипотензию. В механизме гипотензивного эффекта хлорпромазина играет также роль угнетение им активи­рующего влияния сосудодвигательного центра на периферические сосуды. Гипо-тензия может привести к рефлекторной тахикардии.

Периферический М-холиноблокирующий эффект проявляется снижением секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез, снижением мото­рики желудочно-кишечного тракта. Возможно развитие и других атропиноподоб-ных эффектов.

Препарат обладает антигистаминным действием, что связано с его способно­стью блокировать гистаминовые Н,-рецепторы. Блокада центральных гистами-новых Н,-рецепторов является одной из составляющих в механизме седативного действия хлорпромазина. Блокада периферических Н,-рецепторов оказывает про­тивоаллергическое действие.

При пероральном приеме препарат плохо всасывается из ЖКТ. Связывается с белками плазмы крови примерно на 90%. Метаболизируется в печени, образуя свыше 150 метаболитов, из которых половина является фармакологически актив­ной; выводится в основном почками в виде метаболитов и в неизмененном виде и через ЖКТ. Продолжительность терапевтического действия хлорпромазина состав­ляет 6 ч. При длительном применении препарата к нему развивается привыкание.

Показаниями к применению препарата являются шизофрения и другие психо­зы, психомоторное возбуждение, маниакальное состояние у больных маниакаль­но-депрессивным психозом, острые галлюцинаторно-бредовые состояния, пси­хозы с проявлением агрессивности, состояния тревоги, страха, эмоционального напряжения. Кроме того, хлорпромазин применяют при подготовке к анестезии (премедикации), потенцировании наркоза; для купирования тяжелой рвоты, икоты.

Наиболее частыми и тяжелыми побочными эффектами хлорпромазина явля­ются экстрапирамидные расстройства. Они включают симптомы паркинсонизма (тремор, мышечную ригидность, двигательную заторможенность), которые мо-

гут нарастать постепенно. Эти симптомы исчезают после отмены препарата или могут быть уменьшены при назначении центральных холиноблокаторов (см. гл. 13 «Противопаркинсонические средства»). К другим проявлениям таких рас­стройств относят острую дистонию (спастические сокращения лица, шеи, спи­ны), которые могут появиться уже после приема первых доз препарата, и акати-зию (неусидчивость, двигательное беспокойство). При длительном применении хлорпромазина (в течение нескольких лет) возможно появление поздней (тардив-ной) дискинезии (непроизвольные чрезмерные движения лица, губ, шеи). Тар-дивная дискинезия не исчезает после отмены препарата и не поддается лечению. Опасным осложнением терапии является злокачественный нейролептический синдром (повышение тонуса скелетных мышц, гипертермия, вегетативные нару­шения: колебания АД, тахикардия и др.).

Другие побочные эффекты препарата включают сонливость, дезориентацию, снижение АД, ортостатическую гипотензию, нейроэндокринные нарушения (ги­потермию, галакторею, аменорею, импотенцию). Характерны атропиноподобные эффекты (нарушение аккомодации, сухость во рту, задержка мочеиспускания, констипация); возможны аллергические проявления на коже и слизистых обо­лочках, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фотосенсибилизация и пигмен­тация кожи, контактный дерматит.

Хлорпромазин противопоказан при коматозных состояниях, депрессии, при тяжелых заболеваниях печени и почек; нарушении функции кроветворных орга­нов; микседеме; беременности.

Левомепромазин по механизму действия и фармакологическим свой­ствам близок к хлорпромазину, но по способности потенцировать эффекты нар­котических и анальгезирующих веществ, гипотермическому, адреноблокирующему, противогистаминному действию превосходит хлорпромазин, по холнеблокиру­ющей активности и противорвотному действию ему уступает. Важным отличием левомепромазина от хлорпромазина является наличие у первого некоторой анти­депрессивной активности.

Хлорпромазин вызывает быстрый седативный эффект, что позволяет приме­нять его при острых психозах.

б) Пиперазиновые производные

Трифлуоперазин является одним из наиболее активных антипсихотичес­ких средств с умеренным активирующим (энергизирующим) эффектом. Препа­рат оказывает более выраженное действие на продуктивную симптоматику пси­хозов, чем хлорпромазин. Противорвотное действие также выражено в большей степени. В сравнении с хлорпромазином оказывает слабый адреноблокирующий эффект, менее выражено седативное, гипотензивное действие, в меньшей степе­ни потенцирует действие снотворных средств, средств для наркоза, алкоголя. Пре­парат чаще вызывает экстрапирамидные расстройства.

Перфеназин и трифлуоперазин оказывают выраженное противо­рвотное действие и кроме использования в качестве антипсихотических средств применяются как противорвотные средства при лучевой болезни.

Флуфеназин оказывает сильное антипсихотическое действие, которое сочетается с некоторым активирующим эффектом, и вызывает экстрапйрамид-ные побочные эффекты. В сравнении с хлорпромазином меньше выражено седа-тивное действие и влияние на артериальное давление.

Флуфеназин-деканоат является препаратом пролонгированного дей­ствия, который получают этерификацией флуфеназина остатком каприновой кислоты, что увеличивает относительную молекулярную массу препарата и при­дает ему высокую липофильность. После однократной внутримышечной инъек­ции масляного раствора препарат постепенно высвобождается и обеспечивает лечебный эффект в течение 1-2 нед и более.

в) Пиперидиновые производные

Для препаратов этой группы характерна умеренная антипсихотическая актив­ность и слабо выраженная по сравнению с хлорпромазином способность вызы­вать экстрапирамидные расстройства и нейроэндокринные побочные эффекты, они оказывают умеренный седативный эффект, не вызывают сонливости, обла­дают холиноблокирующей активностью. В связи с меньшей частотой развития побочных эффектов у препаратов этой подгруппы по сравнению с другими про­изводными фенотиазина пиперидиновые производные особенно интересны для применения у пациентов пожилого возраста. Представителями этой группы пре­паратов являются тиоридазин и пипотиазин.

Тиоридазин по сравнению с хлорпромазином обладает менее выраженны­ми антипсихотическими и седативными свойствами, не вызывает сонливости, по­давленности, оказывает антидепрессивное действие при эндогенных депрессиях, имеет выраженную холиноблокирующую активность; по сравнению с хлорпро­мазином в меньшей степени вызывает экстрапирамидные расстройства, двига­тельные нарушения при его применении наступают реже, чем при использова­нии других нейролептиков. В связи с меньшей частотой развития побочных эффектов по сравнению с другими производными фенотиазина препарат особенно показан для пациентов пожилого возраста. При употреблении препарата в высо­ких дозах возможны кардиотоксические эффекты и дегенерация сетчатки.

Пипотиазин в низких дозах блокирует пресинаптические дофаминовые 0 2 -рецепторы, что вызывает облегчение дофаминергической передачи и приво­дит к активирующему эффекту.

Применение препарата в больших дозах приводит к блокаде постсинапти-ческих 0 2 -рецепторов, что снижает активность дофаминергических влияний и обуславливает наступление антибредового и антигаллюцинаторного эффекта.

Длительность антипсихотического эффекта пипотиазина составляет 3-4 нед, что делает его удобным для назначения больным шизофренией в амбулатор­ных условиях.

Нейролептики (от греч. neuron - жила, нерв, leptikos - лёгкий) или нейроплегики (нейро + греч. plege - удар, паралич), а также большие транквилизаторы (от фр. tranquilliser - успокаивать) суть лекарственные вещества, обладающие следующими основными свойствами:

купировать психомоторное возбуждение, блокируя страх, тревогу и агрессивность;

избирательно устранять психотические симптомы (бред, обманы восприятия и др.), откуда возникло название «антипсихотические препараты, или антипсихотики»;

оказывать глобальное общепсихотическое (инцизивное) действие, то есть обрывать, останавливать болезненный процесс;

устранять или в значительной степени смягчать дефицитарную симптоматику (нарушения внимания, мышления, активности и др.);

потенцировать (усиливать) действие снотворных и других успокаивающих средств, наркотиков, анальгетиков, включая местные обезболивающие препараты. Некоторые нейролептики оказывают противорвотное, гипотермическое действие;

поддерживать бодрственное состояние, не оказывая угнетающего действия на сознание пациента, хотя некоторые нейролептики могут вызывать сонливость;

вызывать побочные явления в виде экстрапирамидных (паркинсонических) симптомов, а также некоторых соматических и нейроэндокринных нарушений (в частности, стимуляцию лактации, усиление секреции пролактина, угнетение секреции кортикотропина и соматотропного гормонов).

Главной мишенью для нейролептиков являются, как полагают, дофаминэргические рецепторы (Д-рецепторы разного типа), расположенные в разных отделах головного мозга (чёрная субстанция и полосатое тело, бугорная, межлимбическая, мезокортикальные и другие нервные структуры). Кроме того, доказано влияние некоторых нейролептиков на норадреналиновые, холинергические и другие рецепторы. Установлено, в частности, что препараты с адренолитической активностью устраняют психомоторное возбуждение, а обладающие холинолитическими свойствами оказывают антипаркинсонический эффект.

Существует несколько групп нейролептиков.

Производные фенотиазина

Фенотиазин или тиодифениламин ранее применялся в качестве антигельминтного препарата. Позднее на его основе были созданы некоторые нейролептические препараты, а также антидепрессанты, противорвотные и антиаритмические средства, коронародилататоры. К нейролептикам данной группы относятся аминазин, пропазин, левомепромазин, алимемазин, метеразин, этаперазин, метофеназат, трифтазин, фторфеназин.

1.Аминазин (Aminazinum). Синонимы: Ampliactil, Amplictil, Chlorazin, Chlorpromazine hydrochloride, Largactil, Plegomazin, Thorazine и др. Блокирует центральные адренергические и дофаминергические рецепторы. Адренолитическая активность препарата в области ретикулярной формации обеспечивает седативный и отчасти снотворный эффект. Кроме того, аминазин обладает выраженными противорвотным и гипотермическим эффектами, успокаивает икоту, усиливает действие антиконвульсантов и анальгетиков, в отдельных случаях, однако, вызывает судороги. В настоящее время основное применение препарат находит при купировании психомоторного возбуждения, так как его антипсихотическая активность сильно уступает действию ряда других нейролептиков. При лечении психотических состояний может комбинироваться с теми из нейролептиков, которые не принадлежат к производным фенотиазина.

Препарат назначается внутрь до 3–4 раз в день (после еды), в/м или в/в. При в/м употреблении разводится в 2–5 мл 5% раствора новокаина или физиологического раствора, при в/в употреблении - в 10–20 мл 5% раствора глюкозы или изотонического раствора NaCl. Суточная доза аминазина при приёме внутрь может достигать 0,7–1 г (высшая суточная доза - 1,5 г), а длительность лечения - 1–1,5 месяца. При в/м приёме суточная доза не должна превышать 0,6 г препарата (высшая суточная доза до - 1 г). При в/в приёме препарат вводится в разовой дозе до 0,1 г с повторением вливаний до устранения возбуждения, высшая суточная доза при этом - 0,25 г. При парентеральном введении, а в некоторых случаях и при пероральном приёме аминазина может быть резкое понижение АД, в частности ортостатический коллапс.

Детям аминазин, в зависимости от возраста, назначают от 0,01–0,02 г до 0,15–0,2 г в сутки, ослабленным пациентам - до 0,3 г в сутки.

Неврологические побочные явления возникают относительно часто, обычно они представлены симптомами паркинсонизма и акатизии (a + греч. kathisis - усаживание), то есть неспособности длительное время оставаться в покое либо заниматься одним каким-то делом в связи с мучительными ощущениями в ногах. С целью их предупреждения назначают циклодол, тропацин, другие холинолитики. Из психических побочных явлений следует отметить возможность развития длительной аминазиновой депрессии. Для профилактики последней рекомендуют добавлять к лечебному комплексу сиднокарб. Возможны явления аллергии, фотосенсибилизации кожи, отёки лица и конечностей, атония желудка и кишечника, ахилия, аритмия; описаны отдельные случаи желтухи, агранулоцитоза, пигментации кожи, а после многолетнего приёма больших доз препарата (1–1,5 г) - и случаи помутнения хрусталика.

Противопоказания к назначению: цирроз, гепатит, геморрагическая желтуха, нефрит, гемопоэтические нарушения, микседема, прогрессирующие системные заболевания головного и спинного мозга, декомпенсированные пороки сердца, тромбоэмболическая болезнь, поздние стадии бронхоэктатической болезни, острая травма головного мозга. Не назначают аминазин лицам, находящимся в коме, а также женщинам в период беременности и лактации.

Относительные противопоказания: желчная и мочекаменная болезни, ревматизм, ревмокардит, острый пиелит. При язвенной болезни желудка и двенадцатипёрстной кишки препарат внутрь не назначается. Следует контролировать картину крови, индекс протромбина, функции печени и почек.

Форма выпуска: драже по 0,025 г, 0,05 г и 0,1 г; таблетки по 0,01 г в оболочке жёлтого цвета в банках по 50 штук; 2,5% раствор в ампулах по 1; 2; 5 и 10 мл.

2.Пропазин (Рropazinum). Синонимы: Ampazine, Ampazin, Centractil, Frenil, Neuroleptil, Prazine, Promazine, Promazine hydrochloride, Verophen и др. По фармакологическим свойствам близок к аминазину. По седативному и антипсихическому действию уступает аминазину, менее токсичен, чем он. Лучше переносится физически ослабленными и пожилыми пациентами. В комбинации с нейролептиками других групп может быть использован для лечения психотических состояний, дозы его при этом не должны превышать 1 г в сутки.

Назначается внутрь, в/м и в/в. Внутрь - в виде драже и таблеток по 0,025–0,05–0,1 г 3–4 раза день после еды (высшая разовая доза для взрослых - 0,25 г, суточная - 3 г. Внутримышечно вводят по 0,05–0,1–0,15 г 2–3 раза в день (необходимое количество ампулированного 2,5% раствора препарата разводят в 5 мл 0,25–0,5% раствора новокаина либо изотонического раствора хлорида натрия). Высшая разовая доза при в/м введении составляет 0,15 г, суточная - 1,2 г. Внутривенно вводят по 1–2 мл 2,5% раствора пропазина, разведённого в 10–20 мл 10% раствора глюкозы или изотонического раствора хлорида натрия.

Показания, противопоказания к назначению, осложнения и побочные явления сходны с таковыми при лечении аминазином.

Формы выпуска: драже и покрытые оболочкой таблетки по 0,025 г и 0,05 г; 2,5% раствор в ампулах по 2 мл.

3.Левомепромазин (Levomepromazine). Синонимы: Нозинан, Тизерцин, Dedoran, Laevomepromazine, Laevomepromazine hydrochloride, Neozine, Sinogan, Veractil и др. По фармакологическим свойствам близок к аминазину, однако сильнее блокирует адренолитические, нежели дофаминергические синапсы. Обладает сильным и быстро наступающим седативным эффектом. По способности потенцировать действие наркотических, а также аналгезирующих веществ и по гипотермическому эффекту превосходит аминазин. Уступает последнему по противорвотному и холинолитическому действию. В отличие от аминазина не усиливает депрессию и даже обладает некоторой антидепрессивной активностью, однако заменить собою антидепрессанты не в состоянии.

Основное показание к назначению: психомоторное возбуждение разной этиологии. Особенно эффективен при тревожных состояниях, маниакальном, кататоническом и онейроидном возбуждении, а также при алкогольных психозах.

Назначается внутрь, в/м и в/в. Купирование возбуждения лучше начинать в/м введением 2,5% раствора препарата в суточной дозе до 0,25 г (иногда до 0,5 г) или в/в введением 2,5% раствора препарата в дозе до 0,1 г в сутки (и в том и в другом случае в 0,5% растворе глюкозы либо в изотоническом растворе NaCl). По мере успокоения пациента постепенно переходят на приём препарата внутрь (до 0,4 г в сутки). Курсовое лечение начинают с дозы 0,025–0,05 г в сутки. Ежедневно дозу увеличивают на 0,025–0,5 г и доводят суточную дозу до 0,2–0,3 г перорально или до 0,2 г парентерально. Длительность курса лечения составляет до 2 месяцев. К концу курса лечения дозу постепенно уменьшают и доводят её до поддерживающей (0,025–0,1 г). Чтобы купировать острый алкогольный психоз, препарат вводится в/в по 0,05–0,075 г (2–3 мл 2,5% раствора) в 10–20 мл 40% раствора глюкозы либо в/м по 0,1–0,15 г в сутки в течение 5–7 дней.

Тизерцин может быть использован в практике амбулаторного лечения бессонницы, повышенной возбудимости и невротической симптоматики в дозе до 0,05 г в сутки внутрь.

В неврологической практике тизерцин в суточной дозе до 0,2 г применяется при лечении болевого синдрома.

Противопоказания к назначению и побочные эффекты те же, что и при лечении аминазином.

Формы выпуска: таблетки и драже по 0,025 г в упаковке по 50 штук; 2,5% раствор в ампулах по 1 мл в упаковке по 5 и 10 штук.

4.Алимемазин (Alimemazine). Синонимы: Терален, Alimezine, Isobutrazine, Methylpromazine, Temaril, Vallergan и др. По фармакологическим свойствам занимает промежуточное место между аминазином и противогистаминным дипразином с седативной активностью. Обладает умеренным антипсихотическим и седативным действием.

Основные показания к применению: сенестопатии, навязчивые явления, нарушения сна, особенно у пациентов с экзогенно-органической и симптоматической патологией. Хорошо переносится, отчего широко применяется в детской и геронтологической практике, а также в соматической медицине. Кроме того, может быть использован при лечении аллергии, кашля, рвоты.

Применяется внутрь и в/м. Взрослым пациентам в качестве седативного, антиаллергического средства и при зуде внутрь назначается дозах до 0,04 г в день, детям - до 0,025 г в день в 3–4 приёма. В острых случаях и в психиатрической практике взрослым назначают до 0,4 г в сутки. В/м вводится в виде 0,5% раствора. Высшая суточная доза для взрослых - 0,5 г, для лиц старческого возраста и детей - 0,2 г в сутки.

В числе осложнений могут быть тремор, реже - паркинсонизм и акатизия, угнетение деятельности ЦНС и гипотермия, весьма редко - агранулоцитоз. Противопоказан при тяжёлых заболеваниях печени и почек.

Формы выпуска: таблетки по 5 мг; 0,5% раствор в ампулах по 5 мл; капли 4% раствора (одна капля содержит 1 мг препарата).

5.Метеразин (Metherazinum). Cинонимы: Сhlormeprazine, Chlorperazin, Compazine, Dicopal, Novamin, Temetil и др. Обладает антипсихотической активностью, оказывает также активирующее воздействие. Рекомендуется психотическим пациентам (с бредом, галлюцинациями и т. п.), у которых преобладают вялость, апатия, астения, суби ступорозное состояние.

Назначается внутрь после еды. Начальная доза - 12,5–25 мг в день. Постепенно она увеличивается на 12,5–25 мг в день и доводится до суточной дозы 150–300 мг в день (иногда до 400 мг). Длительность курса терапии - 2–3 месяца и более. После этого доза постепенно уменьшается до поддерживающей, которая является индивидуальной. Большие дозы препарата могут повлечь обострение психоза, бессонницу, тахикардию, а также развитие экстрапирамидных расстройств и дискинезии, иногда - агранулоцитоза.

Форма выпуска: таблетки по 5 мг в банках по 50, 100 и 250 штук.

6.Этаперазин (Aethaperazinum). Синонимы: Chlorpiprazin, Dezentan, Fentazin, Trilafon и др. Обладает сильной антипсихотической активностью, сочетающейся с выраженным активирующим влиянием, особенно заметным при субступорозных и апатоабулических состояниях. В психиатрии может быть использован также при лечении неврозов со страхом и аффективной напряжённостью. В соматической медицине применяется как противорвотное средство, а также средство против кожного зуда.

Назначается внутрь после еды 1–2 раза в день в суточной дозе до 80 мг. У пациентов, резистентных к лечению, суточная доза может достигать 300–400 мг. Лечение начинается с дозы 4–10 мг, которая увеличивается по 4–10 мг в день. Длительность курса лечения составляет 1–4 месяца и более. Снижается доза также постепенно. Поддерживающая доза обычно составляет 10–60 мг в сутки. В соматической медицине и при лечении неврозов этаперазин назначается в дозе по 4–8 мг 3–4 раза в день.

Могут быть побочные явления, аналогичные тем, что возникают при лечении аминазином. Противопоказания к лечению те же, что и для аминазина.

Форма выпуска: таблетки по 4 мг, 6 мг и 10 мг в упаковках по 50, 100 и 250 штук.

7.Метофеназат (Metofenazate). Синонимы: Френолон, Methophenazin, Sylador и др. Оказывает слабое антипсихотическое влияние, обладает выраженным стимулирующим и одновременно умеренным седативным действием, но сонливости и вялости не вызывает. Назначается в основном при лечении суби ступорозных, а также апатоабулических состояний при шизофрении. Может быть рекомендован для лечения тяжёлых неврозов со страхом, тревогой и гиперактивностью, а также рвоты.

Применяется внутрь и в/м. Внутрь назначается после еды 2–3 раза в день, терапевтическая доза - 30–60 мг в сутки. Лечение начинают с дозы 5–10 мг в день, увеличивая её каждые 1–2 дня на 10–20 мг. Длительность курса стационарного лечения составляет 1–2 месяца, после чего следует амбулаторное лечение в дозах 20–50 мг в сутки. В/м вводят по 5–10 мг. Детям препарат назначают внутрь из расчёта 1 мг/кг на 3–5 приёмов в день.

Препарат переносится обычно хорошо. Наиболее частым осложнением является экстрапирамидный синдром с преобладанием акатизии. Возможны также бессонница, отёчность лица, головокружение, иногда бывает сыпь. Редко возникают желтуха, изменение картины крови, светочувствительность.

Противопоказания к назначению: депрессия, тяжёлые заболевания почек и печени, заболевания сердца с нарушением проводимости, эндокардит, беременность, лактация.

Формы выпуска: драже по 5 мг в упаковке по 50 штук; 0,5% раствор в ампулах по 1 мл в упаковке по 5 ампул.

8.Трифтазин (Triftazinum). Синонимы: Стелазин, Тразин, Aquil, Calmazine, Fluazin, Triperazine и мн. др. Активный антипсихотик, обладающий умеренным стимулирующим и сильным противорвотным действием. Назначается в основном при лечении психотических состояний с бредом и галлюцинациями у пациентов с шизофренией, острыми и хроническими алкогольными психозами, другими заболеваниями. Может быть рекомендован при терапии неврозов и инволюционных психозов, неврозои психопатоподобных состояний, апатоабулических состояний, а в сочетании с антидепрессантами - для лечения депрессивно-параноидных и депрессивно-галлюцинаторных состояний. Часто используется при лечении рвоты разной этиологии.

Назначается р/о после еды и в/м. Средняя суточная доза при курсовом лечении составляет 30–80 мг (иногда - 100–120 мг) препарата внутрь в 2–4 приёма. Дозы наращивают и уменьшают постепенно (по 10–20 мг в день), курс лечения составляет 2–4 месяца и более с последующим поддерживающим лечением в дозе 5–20 мг в сутки. В/м препарат вводят в случаях, требующих быстрого эффекта (острые психотические состояния). Начальная доза составляет 1–2 мг, суточная доза доводится до 6–10 мг, редко - до 10 мг (4–6 инъекций в сутки). Спустя 10–15 дней переходят на приём препарата внутрь.

При рвоте трифтазин назначают по 1–4 мг в день внутрь или в/м.

Побочные явления: дискинезии, акатизия, тремор, акинеторигидные явления, вегетативные симптомы. В качестве корректоров рекомендуют циклодол, тропацин, другие антипаркинсонические средства. Приступы дискинезии купируют кофенин-бензоатом натрия (2 мл 20% раствора п/к) или аминазином (1–2 мл 2,5% раствора в/м). Относительно аминазина редко возникают нарушения функций печени, агранулоцитоз, аллергические кожные реакции.

Противопоказания к назначению: острые воспалительные заболевания печени, болезни сердца с нарушением проводимости в стадии декомпенсации, острые заболевания крови, тяжёлые заболевания почек и печени, беременность и лактация.

Формы выпуска: таблетки по 1 мг; 5 мг и 10 мг в упаковке по 50 штук; 0,2% раствор в ампулах по 1 мл в упаковке по 10 штук.

9.Фторфеназин (Phthоrphenazinum). Синонимы: Лиоген, Миренил, Модитен, Anatensol, Fluphenazine hydrochloride, Sevinol, Trancin и мн. др. Сильный антипсихотик с лёгким активирующим действием при небольших дозах и умеренным седативным действием при средних и высоких дозах препарата. Обладает сильной противорвотной активностью. Показан к применению при шизофрении с длительным течением, депрессивно-психотических приступах шизофрении и особенно при злокачественно протекающих формах шизофрении (гебефрения и др.). Может быть использован в лечении невротических состояний со страхом и аффективным напряжением.

Назначается р/о и в/м. Средняя суточная доза препарата при назначении его внутрь составляет 20–30 мг (в 3–4 приёма). Иногда её повышают до 40 мг в день. Лечение начинают с дозы 1–2 мг в день. Постепенно она наращивается до терапевтической (ежедневно увеличивая её на 1–2 мг), после чего сохраняется на этом уровне в течение 1–2 месяцев и более. Снижение дозы до поддерживающей (1–5 мг) производится постепенно. В/м препарат вводят начиная с 1,25 мг, постепенно повышая до 10 мг в сутки. При невротических состояниях лечение начинают с 1–2 мг в день и доводят дозу до 3 мг в день (в 1–2–3 приёма).

Побочные эффекты относительно часты, это экстрапирамидные явления, реже - судорожные реакции, аллергия.

Противопоказания к назначению: острые воспалительные заболевания печени, заболевания сердечно-сосудистой системы с выраженной декомпенсацией, острые заболевания крови, беременность, лактация и др. (см. Аминазин).

Формы выпуска: таблетки по 1 мг, 2,5 мг и 5 мг; 0,25% раствор в ампулах по 1 мл. В драже под названием «Миренил» по 0,25 мг и 1 мг (в упаковке по 30 штук), под названием

«Модитен» - в виде драже по 1 мг, 2,5 мг и 5 мг в упаковке по 25 и 100 штук, а также в виде 0,25% раствора в ампулах по 1 мл.

10.Фторфеназин-деканоат (Phthor-Phenazinum decanoate). Синонимы: Лиоридин-депо, Mодитен-депо, Флуфеназин деканоат, Dapotum D, Flunazol, Fluphenazine decanoate, Liogen-Depot и др. Сильный антипсихотик с выраженным активирующим и слабым седативным эффектом длительного действия. Назначается при разных формах шизофрении, особенно при наличии апатии, абулии, суби ступора, страха. Широко применяется в практике амбулаторного поддерживающего и противорецидивного лечения; спустя пять лет, в связи с ослаблением противорецидивного действия, обычно появляется необходимость в смене препарата.

Применяется в/м. Вводят по 12,5–25 мг (иногда 50 мг) один раз в 1–3 недели.

Могут возникать явления паркинсонизма, акатизия, тремор и прочие экстрапирамидные симптомы, при этом назначают циклодол, другие антипаркинсонические препараты.

Форма выпуска: 2,5% раствор в масле в ампулах по 1 мл.

11.Тиопроперазин (Thioproperazine). Синонимы: Мажептил, Cephalin, Mayeptil и др. Сильный антипсихотик со слабым седативным и умеренно выраженным активирующим действием. Считается особенно эффективным при неблагоприятно протекающих формах шизофрении с продуктивной симптоматикой (гебефрения и др.).

Назначается внутрь после еды и в/м. Средние дозы препарата при курсовом лечении составляют 50–60 мг в сутки (на 3–4 приёма). При необходимости дозу увеличивают до 100–150 мг в сутки. Начальная доза - от 1 до 10 мг, она ежедневно наращивается по 2–5–10 мг. Курс лечения длится от 1–2 до 3–4 месяцев, после чего доза препарата постепенно снижается до поддерживающей (от 1–2 до 10–20 мг в сутки). В/м вводят от 2,5 мг до 80 мг в сутки.

Во время лечения могут возникать явления паркинсонизма, акатизия, окулогирные кризы (тонические спазмы глазодвигательных мышц), бессонница, себорея, сальность лица, гипергидроз, дисменорея.

Противопоказания к назначению: помимо указанных в рубрике «Аминазин», следует добавить органические заболевания ЦНС и их последствия.

Формы выпуска: таблетки по 1 мг и 10 мг; 1% раствор в ампулах по 1 мл.

12.Пипотиазин (Pipotiazine). Синонимы: Пипортил, Пипортил Л4, Piportil, Pipothiazine. Сильный антипсихотик с выраженным седативным действием. Эффективен при лечении параноидной шизофрении и гебефрении, других психозов с бредом и галлюцинациями, мании, состояний психомоторного возбуждения.

Назначается внутрь и в/м. При курсовом лечении средние дозы препарата составляют 20–40 мг в сутки (в один приём). В острых случаях доза увеличивается до 30–60 мг в сутки, спустя 4–6 дней она уменьшается до 10–20–30 мг в сутки. Амбулаторными считаются дозы 10–20 мг в сутки. Пролонгированной формой препарата является Пипортил Л4. Назначается только в/м, средняя доза для взрослого составляет 100 мг. Препарат вводится один раз в 4 недели. Пожилым пациентам, больным с эпилепсией, алкоголизмом и «психической неуравновешенностью» вначале вводится 25 мг, затем дозу постепенно увеличивают. Парентерально препарат назначают, только убедившись предварительно, что при приёме внутрь он хорошо переносится.

Осложнения при лечении те же, что и при назначении других производных фенотиазина, а также задержка мочи при наличии уретропростатической патологии. У пациентов с эпилепсией возможно снижение порога судорожной готовности. При передозировке пипотиазина могут возникать острый паркинсонический синдром и кома.

Противопоказания к назначению: помимо упомянутых в рубрике «Аминазин», агранулоцитоз, порфирия, закрытоугольная глаукома.

Формы выпуска: таблетки по 10 мг в упаковке по 100 штук; 4% раствор во флаконах по 400 мг (10 мл), одна капля содержит 1 мг активного вещества. Пипортил Л4 - в виде 2,5% раствора в масле по 4 мл и 1 мл (100 мг и 25 мг в ампуле). Для инъекций используют только стеклянные шприцы.

13.Перициазин (Periciazine). Синонимы: Неулептил, Aolept, Nemactil и др. Умеренный антипсихотик с выраженным седативным и противорвотным действием. Особенно эффективен при нарушениях поведения с агрессивностью, расторможенностью, импульсивностью, отчего называется «корректором поведения».

Назначается внутрь после еды. Средние дозы для взрослых составляют 30–50 мг в сутки, в отдельных случаях могут быть увеличены до 70–90 мг в сутки. Дневная доза препарата даётся в 2 приёма, причём ј - 1/ 3 её - в утренние часы, а остальная - вечером. Детям и пожилым пациентам назначают по 10–20–30 мг в сутки начиная с 5 мг в день, а по достижении положительного эффекта - постепенно снижая её до поддерживающей (5–15 мг в сутки).

При лечении могут возникать аллергия, экстрапирамидные нарушения, выраженные обычно нерезко.

Формы выпуска: капсулы по 10 мг; 4% раствор во флаконах по 10 мл (40 мг в 1 мл).

14.Тиоридазин (Thioridazine). Синонимы: Меллерил, Ридазин, Сонапакс, Тиорил, Mallorol и др. Лёгкий антипсихотик с умеренно выраженными стимулирующим и антидепрессивным эффектами. Наиболее эффективен при психотических нарушениях, сопровождающихся страхом, эмоциональным напряжением и раздражительностью, двигательным беспокойством, депрессией. Рекомендуется к применению при лечении разных заболеваний с указанными нарушениями, особенно в амбулаторной практике.

Назначается внутрь, 2–3 раза в сутки. Относительно небольшой суточной дозой препарата является 50–100 мг, в более тяжёлых случаях психического расстройства доза увеличивается до средней, то есть до 100–300 мг, или, в отдельных случаях, до максимальной - 300–600 мг. При неврастении, хронических нарушениях сна, неврогенных функциональных желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых расстройствах назначают по 5–10–25 мг 2–3 раза в день. Детям назначают по 5–10 мг 2–3 раза в сутки; обычно это делают при лечении психопатоподобных нарушений поведения, повышенной раздражительности и драчливости, ночных страхов. Детям среднего и старшего школьного возраста дозы могут быть увеличены до 40–60 мг в сутки.

Противопоказания к назначению: кома, аллергические реакции, изменения картины крови при применении других лекарств, сверхчувствительность. Есть сведения о том, что длительное лечение сонапаксом может повлечь развитие токсической ретинопатии.

Формы выпуска: драже по 10 мг, 25 мг и 100 мг; для детской практики - 0,2% суспензия (2 мг в 1 мл).

Производные фенотиазина относятся к нейролептикам. В основе строения данной группы соединений лежит фенотиазиновое кольцо.

Физико-химические свойства

При взаимодействии с кислотами фенотиазины образуют соли, легко растворимые в воде, спирте, хлороформе, но практически нерастворимые в эфире и бензоле.

Основания представляют собой сиропообразную массу, нерастворимую в воде, но растворимую а спирте, эфире, хлороформе, этилацетате.

Абсорбция производных фенотиазина в УФ-области спектра наличие 2 максимумов:

л мах. 1. 250-260 нм (е 35000) 2. 300-315 нм (е 4500)

УФ-спектры отражают только электронную структуру фенотиазиновой части молекулы.

Исключение представляют те производные, которые во 2-ом положении содержат радикалы со свободными n-электронами (тиоридазин, левомепромазин).

Сульфоксиды фенотиазинов имеют в отличие от нативных (основных) соединений 4 максимума в УФ-области: 230,265,285 и 400 нм.

Поведение в организме

Всасываются фенотиазины как вещества основного характера преимущественно из кишечника. Гидрофобный характер оснований фенотиазинов способствует взаимодействию их с белками. Кажущийся объем, распределения (Vр) приближается к 100%, поэтому, фенотиазины локализуются в тканях органов (мозг, печень, почки). Выводятся почками, в моче обнаруживается в основном в виде метаболитов.

• 1 путь - трансформация в радикалах R 1 и R 2
• а) N-O-S-деметилирование, которое приводит к увеличению полярности соединений;
• б) окисление N 10 -боковой цепи.
• 2 путь - сульфоокисление

Сульфоокисление - образование сульфоксидов со степенью окисления 4 и 6.

3 путь - ароматическое гидроксилирование в положениях 3, 6 с последующим конъюгировапием с глюкуроновой кислотой.

Анализ фенотиазинов

Обнаружение проводят по общей схеме идентификации лекарственных соединений:

ГХ-анализ

Разделение производных фенотиазина проводят на фазе средней полярности OV-225 (3-5% на хроматоне), в стеклянных микроколонках длиной 1-2 м при 200-250 о С. Температура инжектора 250-300 о С. Детектор азотнофосфорный (чувствительность 0,006мкг/мкл), а для хлорсодержащих - по захвату электронов (чувствительность - 0,001). Внутренний стандарт - имизин.

Фотометрия в видимой области спектра

В основу этих методов положено измерение поглощения окрашенных продуктов реакции пр. фенотиазина:

с конц. H 2 SO 4 - эта методика нашла наиболее широкое применение. Недостаток метода - возможность обугливания при наличии соэкстрактивных веществ, особенно при использовании гнилостно-разложившегося биологического материала (аминазин, дипразин);

с реактивом Манделина и конц. H 2 SO 4 . Методика используется для производных фенотиазина, которые с конц. H 2 SO 4 дают нестабильное окрашивание с невоспроизводимыми значениями оптической плотности (тиоридазин, левомепромазин);

с 18% р-ром соляной кислоты и 1 м р-ром мышьяковой к-ты. Реакция не уступает по чувствительности первым двум методам, однако мягкие условия окисления исключают возможность обугливания соэкстрактивных веществ (тиоридазин, френолон).

Фотометрия в УФ-области спектра

Этот метод требует высокой степени очистки извлечения и обычно сочетается с ТСХ. Измерение проводят при л мах 250-255нм в раствора 0,5 н. H 2 SO 4 .

Выделение из биологического материала (метод Соломатина)

соединения основного характера

Биоматериал + 100% этанол + щавелевая кислота до рН = 2-3 образование растворимых в воде оксалатов фенотиазинов настаивают 3 раза по 2 часа вытяжка упаривание + 100% спирт очищенный от белков раствор упаривание + вода фильтрование очищенный раствор + эфир органическая фаза исследование на фенотиазины.

Изолирование из мочи и крови

Раздельно 5-10 мл мочи и 2 мл крови + 50% NaOH до рН 13 10 минут на водяной бане гидролизат охлаждается до комнатной температуры и дважды извлекается н-гептаном, содержащим 3% изоамилового спирта промывают водой, насыщенной гептаном и делят на две равные части в одной части проводится обнаружение производных фенотиазина методом тонкослойной хроматографии, а в другой - количественное определение.

Экстракт из крови полностью расходуется на количестввенное определение, т.к. содержит меньшее количество соэкстрактивных веществ.

Хроматографичесткая очистка и обнаружение в тонких слоях

Из аликвоты органического экстракта удаляют в токе теплого воздуха органический растворитель. Сухой остаток + хлороформ

НФ: Силуфол

ПФ: бензол: диоксан: аммиак ЛИБО этилацетат: ацетон: аммиак

В качестве метчиков наносят аминазин (обязательно) и те производные фенотиазина, которые были обнаружены в процессе предварительного исследования.

Д: одну пластинку опрыскивают раствором конц. H 2 SO 4 в этаноле (1:9) и при положительном результате на второй пластинке обнаружение проводят прокапыванием реактивом Марки.

ТСХ-скрининг

Общая система

НФ: силикагель КСК

ПФ: ацетон: хлороформ: аммиак: диоксан

Частная система

НФ: силикагель КСК

ПФ: ацетон: хлороформ

Д: 57% раствор HClO4 + 0.5% NaNO2 розово-фиолетовый

Качественное обнаружение.

С растворами йодида висмута в йодиде калия и фосфорно-молибденовой кислоты получаются аморфные осадки.

С концентрированной серной кислотой возникает устойчивое пурпурно-красное окрашивание.

С формалинсерной кислотой аминазин дает пурпурно-красное окрашивание, усиливающееся при стоянии.

С концентрированной азотной кислотой возникает быстро исчезающее пурпурно-красное окрашивание.

С 5% раствором золотохлористоводородной кислоты (после 3--4-кратной обработки остатка основания аминазина 0,1 н. раствором НС1) выделяется темно-красный аморфный осадок, переходящий через 20-50 минут в характерный кристаллический.

Обнаружение фенотиазинов.

Фенотиазины часто обнаруживают с помощью тонкослойной хроматографии щелочных экстрактов мочи, но при пероральном поступлении в организм специфическая идентификация этого соединения может оказаться невозможной, если для анализа имеется только моча. Фенотиазины, принимаемые в низких дозах, например флуфеназин, невозможно обнаружить в моче ни одним из известных методов.

Качественный анализ

а) Реакции осаждения

Общеалкалоидные осадающие реактивы (часто реактив Драгендорфа) +соль Рейнеке, Bi, Au

б) Микрокристаллические реакции

5% раствор хлорного золота дает характерные кристаллические осадки +соль Рейнеке дает характерные кристаллические осадки

окисление солями металлов, имеющих высшую степень окисления (FeCl 3 и HPtCl 4). В основе теста лежит реакция многих из этих соединений с ионами трехвалентного железа в кислой среде. Предпринимается для исследования мочи, содержимого желудка и остатков веществ с места происшествия.

• а) Реактив FPN (FeCl 3 + HClO 4 + HNO 3), Цвета, варьирующиеся от розового, красного или оранжевого до фиолетового или синего, могут свидетельствовать о присутствии фенотиазинов или их метаболитов. Моча пациентов, регулярно принимающих в лечебных целях традиционные фенотиазины, например хлорпромазин, обычно дает положительную реакцию. Чувствительность Хлорпромазин, 25 мг/л.
• б) Элениум + HPtCl 4 > фиолетовый осадок; Тиоридазин - серо-розовый осадок; Левомепромазин -ярко-зеленое окрашивание.

Количественное определение

Количественное определение производных фенотиазина проводится без предварительной хроматографической очистки и разделения только в случае, когда установлено отсутствие в биообъекте других веществ основного характера. При их наличии для количественного определения производных фенотиазина проводят хроматографическую очистку методом ТСХ. Для этого на хроматографическую пластинку на стартовую линию, наносят в виде сплошной полосы шириной 1 см всю аликвоту экстракта для количественного определения и хроматографируют. По окончании хроматографирования в УФ-свете отмечают зону соединения с соответствующим Rf, параллельно метчикам, снимают слой сорбента, содержащего соединение скальпелем в пробирку. Элюирование проводят 10 мл раствора 25% аммиака в этаноле (1:1) элюат отделяют фильтрованием через стеклянный фильтр № 4, упаривают досуха в токе холодного воздуха. Сухой остаток растворяют в 5 мл 0,1 н раствора HCl, затем добавляют 4 мл 0,01 н НCl.

В случае отсутствия других веществ основного характера вторую часть гептанового извлечения (кровь, моча) реэкстрагируют 5 мл 0,1 н. HCl, а затем 4 мл 0,01 н НCl. Солянокислые растворы объединяют.

К объединенному солянокислому раствору добавляют 12 мл ацетатного буферного раствора (рН 3,5), 2 мл насыщенного раствора метил-оранжа и 5 мл хлороформа. Полученная смесь взбалтывается в делительной воронке - при наличии производных фенотиазина хлороформный слой окрашивается в желтый цвет (гелиантаты производных фенотиазина, извлекаемые хлороформом). Хлороформный слой отделяется и определяется оптическая плотность окрашенного раствора (фотоэлектроколориметр ФЭК-56 и др., кювета 10 мм, светофильтр синий с максимумом пропускания при 400 нм).

Для построения калибровочной кривой готовят стандартные растворы в 0,01 н НСl производных фенотиазина с содержанием 1 , 2-10 мкг/мл производных: фенотиазина и исследуют их вышеприведенной процедурой. На основании результатов определения оптической плотности строится калибровочный график. Вышеприведенным методом изолируется до 60% производных фенотиазина из крови и до 80% из мочи.