Как влияет цитомегаловирус на печень. Цитомегаловирусная инфекция в клинике внутренних болезней. Что это такое

Одним из распространенных и опасных поражений печени является цитомегаловирусный гепатит. Такое заболевание вызывает вирус герпеса. Протекает болезнь бессимптомно или имеет маловыраженную симптоматику в виде пожелтения кожных покровов, увеличения печени и селезенки, потемнения мочи. При проявлении цитомегаловирусной инфекции необходимо немедленно обратиться в больницу, пройти обследование и начать лечение, так как это грозит распространением инфекции по всему организму и заболеванием многих органов.

Что это за болезнь?

Цитомегаловирусный гепатит - заболевание печение, вызванное . Такое поражение печени считается выражением симптомов врожденного варианта цитомегаловирусной инфекции. Если вирус попал в организм человека, он находится в нем всю жизнь и становится очень активным при снижении защитных сил организма. При поражении печени таким вирусом происходит изменение клеток органа, нарушение его работы.

Диагностику при патологии сложно провести, так как очень много у заболевания сходств с другими болезнями.

Причины и тип течения заболевания

Вирус активизируется на фоне снижения защитных сил организма.

Главной причиной развития поражения печени является цитомегаловирус, который через плаценту от зараженной матери передается ребенку либо от человека через слюну, мочу и кровь. Попадает при переливании крови или трансплантации органов. Еще выделяют такие причины появления цитомегаловирусного гепатита:

• снижение иммунитета;
• наличие ВИЧ-инфекции;
• лечение иммуноподавляющими препаратами;
• наличие хронических болезней.

Особенности течения

При попадании вируса в организм иммунитет снижает его активность. В этом случае патология никак себя не проявляет. В другом случае патология может протекать в виде симптомов, похожих на мононуклеоз: болезненность в горле, длительный подъем температуры, сильная усталость. Внедряется вирус в организм через нос, рот, легкие, кишечник и половые органы. Затем вирус переходит в кровяное русло и размножается в лейкоцитах. При попадании в лимфоидную ткань, он долго существует в скрытой форме. Если иммунитет снижается, вирус активируется, и развивается яркая симптоматика болезни.

Виды заболевания и их симптомы

Острая форма заболевания

Активное распространение вируса нарушает работу печени.

Острая форма проявляется такими симптомами:

• Преджелтушный период. У пациентов появляется снижение аппетита, интоксикация организма. Длительность фазы - от 3-х дней до недели.
• Желтушный период. Происходит нарастание интоксикации, боли в животе, возникает желтушность кожных покровов и расстройство кишечника. Фаза длится от 2-х до 4-х недель.
• Постжелтушный период. У пациентов отмечается нормализация самочувствия, печень и селезенка становятся нормальных размеров, лабораторные показали приходят в норму.

Хроническая форма

Если гепатит перешел в хроническую форму, он не проявляется особыми симптомами и заболевание в этом случае протекает вяло:

• отсутствуют отличительные показатели в анализах;
• выявляется развитие фиброза печени;
• снижается интоксикация.

Врожденная форма

Заражение плода происходит в утробе матери.

Врожденная форма заболевания появляется при проникновении вируса через плаценту от матери ребенку. При этом у новорожденного может развиться билиарный цирроз, который является основной причиной летального исхода. Также цмв гепатит у малышей протекает в желтушной и безжелтушной форме. Сопутствующими факторами для развития гепатита у новорожденного являются:

• нарушение развития нервной системы;
• повышенный или пониженный тонус мышц;
• появление судорог;
• сниженные врожденные рефлексы.

Симптомы цитомегаловируса при врожденной форме:

• отказ ребенка от груди;
• носовые кровотечения;
• появление геморрагической сыпи;
• появление желтушности кожных покровов;
• увеличение селезенки и печени.

Проявляется цитомегаловирус уже в первые дни жизни.

Желтушная форма болезни протекает в 2-х вариантах:

• Благоприятно с выздоровлением.
• Прогрессирование болезни и переход в билиарный цирроз печени, который часто приводит к смерти.

Цитомегаловирусная желтуха у новорожденных может не давать пожелтение кожных покровов. В таком случае симптоматика болезни маловыраженная, почти незаметна, и при этом у детей отмечается удовлетворительное состояние. При тщательном обследовании ребенка выявляется увеличение печени и селезенки, а в результатах анализов отмечается повышение показателей ферментов печени.

Другие виды

Еще выделяют приобретенную форму заболевания. Она может протекать в 2-х видах: остром и хроническом. Инкубационный период при остром течении длится от 2-х до 3-х месяцев. При этом заболевание может протекать в безжелтушном, легком, среднетяжелом и тяжелом виде. Острый период проявляется ярко выраженными симптомами, а при переходе в хронический вид заболевание характеризуется вялым течением и не имеет выраженной симптоматики.

Цитомегаловирусный гепатит – самое распространенное проявление врожденной цитомегаловирусной инфекции.

Гепатит – заболевание печени

Заболевание у взрослых и детей имеет слабо выраженные симптомы, схожие с признаками других недугов, что существенно затрудняет постановку верного диагноза. Недуг может проявлять себя серьезными осложнениями, если развивается у человека со сниженным иммунитетом, и быть похожим на обычную простуду (гастрит, ОРВИ и т.д.), если возникает у иммунокомпетентных людей.
Сегодня даже опытные специалисты-гепатологи не в силах поставить диагноз «цитомегаловирусная инфекция» на основании только лишь внешней симптоматики, без сбора необходимых анализов. По этой причине большое количество людей, пораженных вирусом, даже не знают об этом и не получают необходимое лечение.

Симптоматика цитомегаловирусной инфекции

Чаще всего ЦМВ-форма гепатита протекает в человеческом организме незаметно, не давая выраженных внешних проявлений. В некоторые периоды она выражается мононуклеозоподным синдромом. Если организм пациента ослаблен, то вирус может вести к развитию серьезных осложнений.
Большинство пациентов, имеющих мононуклеозоподный синдром, считают, что все его проявления связаны с простудой. Его характерные симптомы – это:

• чувство усталости, упадок сил;
• мигрени;

Все становится сложнее для лиц, страдающих иммунодефицитом. В их организме цитомегаловирусная развивается более активно, зачастую приводя к тяжелым последствиям: к развитию воспалительных процессов во внутренних органах (печень, сердце, почки и т.д.). К числу других возможных осложнений гепатита относится:

Если у человека наблюдается иммунодефицит, лечение недуга всегда оказывается долгим и тяжелым. Оно не всегда приводит к успеху, возможен и летальный исход. Чаще всего пациенты умирают не от самого гепатита, а от его осложнений, например, пневмонии.
У новорожденных ЦМВ-инфекция может быть двух видов:

• врожденная (заражение произошло еще в утробе матери);
• приобретенная (вирус проник в организм малыша во время родов).

Цитомегаловирусный гепатит является ведущим клиническим проявлением врожденной цитомегаловирусной инфекции. Поражение печени при цитомегаловирусной инфекции всегда является признаком генерализованного процесса.

Возникновение болезни Цитомегаловирусный гепатит

Возбудитель цитомегаловирусной инфекции - ДНК-геномный вирус рода Cytomegalovirus (Cytomegalovirus hominis ) подсемейства Веtaherpesvirinae семейства Herpesviridae. Известно 3 штамма вируса: Davis, AD-169 и Kerr. Медленная репродукция вируса в клетке возможна без её повреждения. Вирус инактивируется при нагревании и замораживании, хорошо сохраняется при комнатной температуре. При - 90 °С сохраняется длительное время, сравнительно стабилен при рН 5,0-9,0 и быстро разрушается при рН 3,0.

Резервуар и источник инфекции - человек с острой или латентной формой заболевания. Вирус может находиться в различных биологических секретах: слюне, отделяемом носоглотки, слезах, моче, испражнениях, семенной жидкости, секрете шейки матки.

Механизмы передачи многообразны, пути передачи - воздушно-капельный, контактный (прямой и опосредованный - через предметы обихода) и трансплацентарный. Возможно заражение половым путём, при пересадке внутренних органов (почек или сердца) и переливании крови инфицированного донора. Интранатальное заражение ребёнка наблюдают гораздо чаще трансплацентарного. Наиболее опасно для плода инфицирование матери в I триместр беременности. В подобных ситуациях наиболее велика частота нарушений внутриутробного развития.

Естественная восприимчивость людей высокая, но широко распространена латентная инфекция. Клинические проявления инфекции, относимой к оппортунистическим заболеваниям, возможны в условиях первичного или вторичного иммунодефицита.

Основные эпидемиологические признаки цитомегаловирусной инфекции . Болезнь регистрируют повсеместно, о её широком распространении свидетельствуют противовирусные антитела, выявляемые у 50-80% взрослых. Многообразие путей заражения ЦМВ и полиморфность клинической картины определяют эпидемиологическую и социальную значимость ЦМВ-инфекции. Это заболевание играет важную роль в трансплантологии, гемотрансфузиологии, перинатальной патологии, может быть причиной недоношенности, мертворождений, врождённых дефектов развития. У взрослых ЦМВ-инфекцию встречают как сопутствующее заболевание при различных иммунодефицитных состояниях. Продолжающееся загрязнение окружающей среды, применение цитостатиков и иммунодепрессантов способствуют росту частоты ЦМВ-инфекции. В последние годы особенно актуальным стало её обострение у ВИЧ-инфицированных. У беременных с латентной ЦМВ-инфекцией поражение плода происходит далеко не всегда. Вероятность внутриутробного заражения значительно выше при первичном инфицировании женщины во время беременности. Сезонных или профессиональных особенностей заболеваемости не выявлено.

Течение болезни Цитомегаловирусный гепатит

При различных путях передачи воротами инфекции могут быть слизистые оболочки верхних дыхательных путей, ЖКТ или половых органов. Вирус проникает в кровь; кратковременная вирусемия быстро завершается локализацией возбудителя при внедрении в лейкоциты и мононуклеарные фагоциты, где происходит его репликация. Инфицированные клетки увеличиваются в размерах (цитомегалия), приобретают типичную морфологию с ядерными включениями, представляющими собой скопления вируса. Образование цитомегалических клеток сопровождается интерстициальной лимфогистиоцитарной инфильтрацией, развитием узелковых инфильтратов, кальцификатов и фиброза в различных органах, железистоподобных структур в головном мозге.

Вирус способен длительно и латентно персистировать в органах, богатых лимфоидной тканью, будучи защищенным от воздействия антител и интерферона. В то же время он может подавлять клеточный иммунитет прямым воздействием на Т-лимфоциты. При различных иммунодефицитных состояниях (в раннем детском возрасте, при беременности, применении цитостатиков и иммунодепрессантов, ВИЧ-инфекции) и прежде всего при нарушениях клеточного иммунитета, дополнительно усугублённых прямым воздействием вируса, возможны реактивация возбудителя и его гематогенная генерализация с поражением практически всех органов и систем. При этом большое значение имеет эпителиотропность вируса. Она особенно выражена по отношению к эпителию слюнных желёз, под воздействием вируса превращающемуся в цитомегалические клетки.

Особое место при ЦМВИ занимает патология печени. Цитомегаловирусный гепатит, развивающийся в ответ на внедрение ЦМВ, характеризуется перерождением эпителия желчных путей и гепатоцитов, звездчатых эндотелиоцитов и эндотелия сосудов. Они формируют цитомегалические клетки, в их окружении располагаются воспалительные мононуклеарные инфильтраты. Совокупность этих изменений приводит к внутрипеченочному холестазу. Цитомегалические клетки слущиваются, заполняют просветы желчных протоков, являясь причиной механического компонента желтухи. В то же время перерожденные ЦМВ гепатоциты деструктивно изменены вплоть до некроза, обусловливая развитие синдрома цитолиза. Необходимо отметить, что при ЦМВ-гепатите, имеющем пролонгированное, подострое или хроническое течение, ведущее значение принадлежит синдрому холестаза.

Симптомы болезни Цитомегаловирусный гепатит

Цитомегаловирусный гепатит может протекать в безжелтушной и желтушной форме.

Безжелтушная форма ЦМВ-гепатита протекает с очень скудной клинической симптоматикой, состояние детей остается удовлетворительным. Выявление безжелтушной формы гепатита возможно в связи с обнаружением гепатомегалии и повышенного уровня аминотрансфераз. Активность аминотрансфераз повышается незначительно (в 1,5-2,0 раза) с преобладанием АсАТ над АлАТ.

При желтушной форме гепатита выделено две группы больных: одна с благоприятным течением и постепенным выздоровлением и другая группа с прогрессирующим заболеванием печени и формированием билиарного цирроза вследствие развития облитерирующего холангита.

Состояние детей с желтушной формой ЦМВ-гепатита существенно не нарушается. У них отмечается гепатоспленомегалия. Желтуха у большинства детей обнаруживалась в первые дни после рождения.

Желтушная форма ЦМВ-гепатита с благоприятным течением характеризуется неяркой желтухой кожных покровов, темной мочой и окрашенным калом, гепатоспленомегалией, умеренной гиперферментемией с преобладанием АсАТ над АлАТ, повышением уровня билирубина с преобладанием прямой фракции, а также наличием маркеров активной репликации ЦМВ.

Одним из вариантов цитомегаловирусного поражения печени при врожденной ЦМВИ является формирование билиарного цирроза печени , приводящего к летальному исходу, как правило, во 2-ой половине первого года жизни.

Дети, рождающиеся с цитомегаловирусным гепатитом, имеют низкие баллы по шкале Апгар (шкала, отражающая состояние нервной системы ребенка на момент рождения), недостаточное развитие мышц, повышенный или пониженный их тонус. Могут быть кратковременные мышечные подергивания или судороги, ребенок не берет грудь, снижены все врожденные рефлексы. В целом состояние такого ребенка будет тяжелым, выраженным будет геморрагический синдром (кровотечения из носа, желудочно–кишечные кровотечения, геморрагическая сыпь на коже и слизистых), снижается количество эритроцитов и тромбоцитов в крови, поражается центральная нервная система. Желтушность кожных покровов, слизистых и склер появляется в первые сутки или двое, постепенно нарастая, она держится 1–2 месяца. При осмотре печень увеличена, селезенка также увеличена. Часто вовлекается дыхательная система, дети кашляют, имеется одышка. Вскоре могут обнаружиться признаки гидроцефалии или микроцефалии, олигофрении, поражения зрительных нервов, почек, желудка и кишечника. В крови будут резко повышены печеночно–клеточные ферменты, белок и альбуминовая фракция белка будут понижены. Такое течение процесса часто заканчивается летально. При доброкачественном течении желтуха остается 2–3 месяца, после чего начинает спадать.

Диагностика болезни Цитомегаловирусный гепатит

Диагноз цитомегаловирусного гепатита устанавливался на основании анамнестических, клинических и биохимических данных с обязательным подтверждением диагноза обнаружением маркеров ЦМВИ. У всех больных исследовали маркеры парентеральных вирусных гепатитов.

В диагностике цитомегаловирусного гепатита большое значение имеют результаты пункционной биопсии печени (обнаружение в пунктате гигантских, диаметром 25–40 мкм, цитомегалических клеток в виде совиного глаза с огромным ядром и узкой каймой цитоплазмы), а также цитологический метод (выявление в осадке мочи цитомегалических клеток) и серологический метод (обнаружение антител – Ig М к ЦМВИ). Дифференциальную диагностику ЦМВ-гепатита проводят с другими вирусными гепатитами: В, Эпштейна-Барра, герпетическим гепатитом.

В биохимическом анализе крови выявляется отчетливая гиперферментемия с преобладанием АсАТ (160,0±25,6 мкмоль/мин.л) над АлАТ (120,0±25,6 мкмоль/мин.л) и гипербилирубинемия (112,0±8,5 мкмоль/л) с преобладанием прямой фракции (62,0±6,7 мкмоль/л).

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи.

ИВАНОВА ЮЛИЯ НИКОЛАЕВНА

Цитомегаловирусный гепатит у детей

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель :

доктор медицинских наук,
профессор Смирнов Андрей Викторович

Официальные оппоненты :

доктор медицинских наук,
профессор Филин Вячеслав Александрович

доктор медицинских наук,
профессор Боковой Александр Григорьевич

Ведущая организация :

Научно-исследовательский институт вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН.

Защита состоится «11» октября 2010 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.02 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Н.П. Котлукова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования .

Поражения печени продолжают занимать значительное место в структуре заболеваний органов пищеварения. Не вызывает сомнения тот факт, что одной из ведущих причин поражения печени у детей и взрослых являются инфекционные агенты. Внедрение в клиническую практику современных методов диагностики инфекционных заболеваний показало, что этиологическая структура инфекционных поражений печени не ограничивается вирусами гепатитов А, В, C, D, Е, G, TTV. Накопленные в настоящее время данные клинико-морфологических, биохимических и вирусологических исследований свидетельствуют об участии цитомегаловируса в развитии острого и хронического гепатита. Поражение печени может формироваться при врожденной и приобретенной цитомегаловирусной инфекции, имея как острое, так и хроническое течение. Однако, многие эпидемиологические, клинические, иммунопатогенетические аспекты цитомегаловирусного поражения печени до сих пор остаются не изученными. В настоящее время нет единого подхода к классификации цитомегаловирусного гепатита, нет данных о частоте тех или иных клинических форм заболевания, не изучены клинические проявления и особенности течения и не разработаны диагностические критерии различных форм цитомегаловирусного гепатита. Это тормозит разработку единых рекомендаций по ведению данной категории пациентов. Недостаточная изученность этого заболевания и несвоевременная его диагностика приводят к ухудшению прогноза у больного, препятствуя назначению адекватной и своевременной терапии.

Таким образом, в настоящее время актуальными представляются исследования, посвященного изучению клинико-лабораторных проявлений разных клинических форм цитомегаловирусного гепатита и особенностей течения этого заболевания, разработке критериев диагностики для дифференцированного подхода к лечению и катамнестическому наблюдению больных с данной патологией.

Цель исследования:

изучить клинико-лабораторные проявления и особенности течения цитомегаловирусного гепатита у детей.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-лабораторные проявления и исходы острого приобретенного цитомегаловирусного гепатита у детей.
2. Изучить клинико-лабораторные проявления и особенности течения хронического приобретенного цитомегаловирусного гепатита у детей.
3. Изучить клинико-лабораторные проявления и особенности течения врожденного хронического цитомегаловирусного гепатита у детей без пороков развития желчевыводящих путей.
4. Изучить клинико-лабораторные проявления и особенности течения врожденного хронического цитомегаловирусного гепатита у детей с пороками развития желчевыводящих путей.

Научная новизна.

Установлено, что цитомегаловирус в ряде случаев может вызывать острый и хронический гепатит как приобретенного, так и врожденного характера, сочетающийся у некоторых детей с пороками развития желчевыводящих путей.

Гепатотропность цитомегаловируса подтверждается обнаружением в гепатоцитах больных ДНК CMV методом полимеразной цепной реакции и позднего антигена цитомегаловируса (CMV-LA) методом иммуногистохимии с использованием моноклональных антител (клон QB1/06).

Впервые детально описаны клинико-лабораторные проявления острого приобретенного цитомегаловирусного гепатита, хронического приобретенного и врожденного цитомегаловирусного гепатита у детей с пороками и без пороков развития желчевыводящих путей.

Впервые изучены особенности течения и исходы при различных формах цитомегаловирусного гепатита у детей.

Практическая значимость.

Выявлены варианты течения цитомегаловирусного гепатита у детей, изучены их клинические проявления, особенности течения и исходы.

Определен необходимый комплекс обследований детей с острым и хроническим цитомегаловирусным гепатитом.

Разработана тактика совместного ведения педиатрами, инфекционистами и хирургами больных с врожденным цитомегаловирусным гепатитом, сочетающимся с пороками развития желчевыводящих путей.

Положения, выносимые на защиту.

Цитомегаловирус способен оказывать гепатотропное действие, приводя в ряде случаев к формированию острого и хронического гепатита у детей.

Цитомегаловирусный гепатит может иметь как приобретенный, так и врожденный характер, сопровождаясь у части больных пороками развития желчевыводящих путей.

Клинико-лабораторные проявления цитомегаловирусного гепатита у детей не имеют принципиальных отличий от таковых при вирусных гепатитах другой этиологии.

Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертации внедрены в практику работы ГУ Российской детской клинической больницы Росздрава (РДКБ), ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского г. Москвы. Основные положения работы используются при проведении учебных занятий и чтении лекций на кафедре инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО ргму, кафедре инфекционных болезней у детей Московского факультета ГОУ ВПО ргму, а также включены в методические пособия для студентов, интернов, ординаторов и врачей.

Апробация.

Материалы диссертации были доложены на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО ргму, кафедры инфекционных болезней у детей Московского факультета ГОУ ВПО ргму ГУ Российской детской клинической больницы Росздрава, инфекционной секции Московского Городского отделения Союза Педиатров России, 2006 г., VI конгрессе детских инфекционистов России (г. Москва, 2007 г.), VII конгрессе детских инфекционистов России (г. Москва, 2008 г.), VIII конгрессе детских инфекционистов России (г. Москва, 2009 г.).

Публикации.

Объём и структура работы .

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения и указателя литературы, включающего 121 отечественный и 228 иностранный источник. Диссертация изложена на 179 стр. машинописного текста, содержит 9 выписок из истории болезни, 22 таблицы и 28 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО ргму Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (зав. кафедрой – академик РАМН, профессор, доктор медицинских наук В.Ф. Учайкин) в 2004-2008 гг. Клиническое наблюдение за больными проводили на базе ГУ Российской детской клинической больницы (РДКБ) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию – главный врач профессор, доктор медицинских наук Н.Н. Ваганов.

Всего под нашим наблюдением находилось 114 детей с цитомегаловирусным гепатитом в возрасте от 1 мес. до 16 лет. Из них в возрасте до 1 года было 94 (82,5 %) ребенка, от 1 до 3 лет – 9 (7,9 %) детей, от 3 до 7 лет – 4 (3,5 %) детей и старше 7 лет – 7 (6,1 %) детей. Среди пациентов с цитомегаловирусным гепатитом было 55 (48,2 %) мальчиков и 59 (51,8 %) девочек.

При анализе клинических данных использовали классификацию вирусных гепатитов у детей, предложенную Н.И. Нисевич (1999 г.). Диагноз заболевания устанавливали на основании клинико-эпидемиологических данных, результатов биохимического обследования, ультразвукового сканирования печени. При постановке диагноза использовали современные методы серологической и вирусологической диагностики вирусных гепатитов.

Врожденную цитомегаловирусную инфекцию диагностировали при выявлении у больных маркеров цитомегаловирусной инфекции (anti-CMV Ig M и anti-CMV Ig G, ДНК CMV в крови) сразу же после рождения или на первом месяце жизни ребенка и при обнаружении маркеров цитомегаловирусной инфекции у матери.

О приобретенном характере цитомегаловирусной инфекции свидетельствовало обнаружение маркеров цитомегаловирусной инфекции (anti-CMV Ig M и anti-CMV Ig G, ДНК CMV в крови) с конца первого месяца жизни ребенка при отсутствии маркеров цитомегаловирусной инфекции у матери (Учайкин В.Ф., 1998 г.).

Диагноз острого цитомегаловирусного гепатита устанавливали при выявлении у больных с клиникой острого вирусного гепатита маркеров острой фазы цитомегаловирусной инфекции (anti-CMV Ig M, ДНК CMV) при отсутствии маркеров острой фазы герпетических инфекций I, II, VI типа, Эпштейна-Барр вирусной инфекции, вирусных гепатитов А, В, С, D, G, TTV, энтеровирусной инфекции и токсоплазмоза.

Хронический цитомегаловирусный гепатит диагностировали при наличии клинико-лабораторной симптоматики гепатита продолжительностью более 6 месяцев, выявлении антител к цитомегаловирусу (anti-CMV Ig M и anti-CMV Ig G) в сыворотке крови, обнаружении ДНК CMV в крови и в ткани печени методом полимеразной цепной реакции, обнаружении позднего антигена CMV (CMV-LA) в ткани печени методом иммуногистохимии с использованием моноклональных антител (клон QB1/06) и при отсутствии маркеров герпетических инфекций I, II, VI типов, Эпштейна-Барр вирусной, вирусных гепатитов А, В, С, D, G, TTV, энтеровирусной инфекции и токсоплазмоза, а так же при исключении всех иных причин, способных привести к хроническому поражению печени (врожденная патология сосудов печени и селезенки, дефицит альфа-1-антитрипсина, болезнь Вильсона-Коновалова и др.) (Учайкин В.Ф., 1998 г.).

В настоящее время общепризнанной является классификация хронического гепатита (Desmet V. et. al., 1995), в основу которой положены морфологические признаки хронических гепатитов. Тяжесть состояния, ранний возраст обследованных нами больных, а так же высокая степень риска возникновения ряда серьезных осложнений не позволили провести пункционную биопсию печени, и, следовательно, осуществить морфологическое исследование печеночной ткани, у всех больных. В связи с этим, учитывая клинический опыт кафедры, нами были выработаны критерии (Учайкин В.Ф. и др., 2000 г.), на основании которых осуществлялась диагностика различных форм хронического цитомегаловирусного гепатита. Активность аминотрансфераз использовалась как ориентировочный критерий степени активности хронического гепатита. Уровень других сывороточных энзимов (щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы), а также показатели альбумина, протромбинового индекса при хроническом гепатите обычно изменены нерезко и значительно ухудшаются при циррозе печени. Поэтому указанные тесты не использовались для оценки степени активности хронического гепатита как недостаточно информативные (Учайкин В.Ф. и др., 2000 г.).

Стадии хронического гепатита отражают его динамику, тенденции к регрессу или прогрессированию. Гистологическая оценка стадий хронического гепатита основывается на выраженности фиброза (Учайкин В.Ф. и др., 2000 г.).

Выделяют 5 стадий хронического гепатита или вариантов фиброза:

1. Нет фиброза;

2. Слабо выраженный фиброз;

3. Умеренный фиброз;

4. Тяжелый фиброз;

5. Цирроз.

В оценке степени фиброзирования использовались результаты ультразвукового сканирования печени. Мы использовали следующие ультразвуковые критерии стадий фиброзирования при хроническом гепатите, полученные на нашей кафедре (Таблица 1).

Таблица 1. Ультразвуковые критерии стадий фиброза печени

при хроническом гепатите у детей

СТЕПЕНЬ ФИБРОЗА	УЛЬТРАЗВУКОВЫЕ ПРИЗНАКИ
Нет фиброза	Печень не увеличена. Контур печени ровный. Паренхима однородная (гомогенная) во всех отделах, низкой эхогенности. Сосуды воротной системы не расширены.
Легкий (слабовыраженный) фиброз	Печень слабо увеличена. Контур печени ровный. Паренхима однородная, равномерно или только в перипортальной зоне слабо уплотнена за счет мелкоочаговых структур серого цвета (высота отраженных сигналов до 1/3 от максимума). Сосуды воротной системы не расширены.
Умеренный фиброз	Печень увеличена. Контур печени ровный. Паренхима равномерно или участками уплотнена за счет мелкоочаговых разноплотных структур светло-серого и белого цвета (высота отраженных сигналов до 1/2 от максимума). Сосуды воротной системы, как правило, не расширены. В нижних отделах отмечается ослабление УЗ-сигнала.
Тяжелый (выраженный) фиброз	Печень слабо увеличена за счет правой доли. Контур печени ровный. Паренхима равномерно уплотнена за счет мелкоочаговых структур большой плотности с преобладанием белого цвета (высота отраженных сигналов до 2/3 от максимума). Выявляются тонкие междолевые септы, утолщение и уплотнение капсулы. Сосуды воротной системы несколько расширены, с периваскулярной реакцией. В нижних отделах отмечается умеренное ослабление УЗ-сигналов.
Цирроз	Печень слабо увеличена за счет правой доли. Контур печени часто неровный. Капсула плотная. Паренхима равномерно уплотнена во всех отделах печени за счет мелко-, средне-, и/или крупноочаговых структур в основном белого цвета (высота отраженных сигналов от 2/3 до максимума). В нижних долях – резко ослаблен ультразвуковой сигнал. Выявляются толстые и плотные междолевые септы. Плохо визуализируются желчевыводящие протоки среднего калибра. Сосуды воротной и селезеночной вен расширены, извиты, видны коллатерали, часто множественные (ангиоматозная трансформация). В стадии печеночно-клеточной недостаточности – асцит.

Это воспалительное поражение печеночной паренхимы и внутрипеченочных желчных путей, вызванное цитомегаловирусами. Обычно проявляется болью справа в подреберье, желтушностью, потемнением мочи, диспепсией, интоксикацией. Может протекать в безжелтушном варианте. Диагностируется с помощью ИФА, РИФ, РСК, УЗИ печени, фиброэластометрии, цитоморфологического анализа печеночного биоптата и биохимического исследования крови. Для лечения применяют рекомбинантные интерфероны, нуклеотиды и нуклеозиды, иммуноглобулины, холеретики, гепатопротекторы, иммуномодуляторы.

Общие сведения

Гепатит - одна из локализованных форм цитомегаловирусной инфекции , при которой репликация вирионов происходит преимущественно в печеночной ткани. Устойчивость цитомегаловируса (ЦМВ) при комнатной температуре в сочетании с восприимчивостью к патогену обусловили высокую распространенность инфекции в популяции. По данным исследований в сфере клинической гастроэнтерологии и инфекционных болезней, носителями вируса являются 40-95% взрослых и 20-60% детей, у которых при снижении иммунитета может возникнуть поражение печени. Особо опасно развитие цитомегаловирусного гепатита для новорожденных, заразившихся внутриутробно – летальность в таких случаях достигает 10%.

Причины

Возбудитель заболевания - ДНК-содержащий вирус цитомегаловирусной инфекции. Патоген принадлежит к семейству герпес-вирусов, отличается крупными размерами нуклеокапсидов генома, может реплицироваться, не повреждая пораженную клетку, присутствует во всех биологических жидкостях носителя или больного (крови, слюне, вагинальном секрете и др.). Персистенция вирионов в организме сопровождается резким угнетением клеточного иммунитета. Активацию возбудителя и манифестацию цитомегаловирусного гепатита провоцируют иммунодефицитные состояния:

• ВИЧ-инфекция . Поражение печени обычно наблюдается в фазе IIIB (СПИД) на фоне стойкого снижения количества Т-хелперов. Гепатит часто сочетается с цитомегаловирусным ретинитом, эрозивно-язвенным колитом, гастритом, повреждениями ЦНС и других органов.
• Прием иммуносупрессивных препаратов . Предпосылкой к развитию гепатита является длительный прием кортикостероидов, цитостатиков, других медикаментов, угнетающих иммунитет. В группу риска входят пациенты с онкопатологией и перенесшие трансплантацию органов.
• Беременность . Реактивации латентного вируса способствует естественное снижение иммунитета у беременных, предотвращающее отторжение генетически чужеродного плода. Иногда наблюдается повторное заражение женщины другими штаммами возбудителя.
• Период новорожденности . В 30-50% случаев инфицирование ребенка происходит внутриутробно, в родах или послеродовом периоде. При недостаточности иммунитета возможно проявление цитомегаловирусного процесса в форме острого либо хронического гепатита.

Патогенез

С учетом присутствия вируса во всех жидких средах и секретах заражение происходит разными путями - фекально-оральным, аэрогенным, контактным, вертикальным (трансплацентарным, при прохождении по родовым путям, грудном вскармливании), парентеральным (при переливании крови и пересадке органов). Обычно после попадания в организм возбудитель цитомегаловирусной инфекции быстро оказывается в крови, проникает в лейкоциты и мононуклеары, где реплицируется и длительное время персистирует. Зараженные клетки изменяются, но не погибают, оставаясь резервуаром вируса.

Частым осложнением цитомегаловирусного типа гепатита является развитие облитерирующего холангита вследствие закупорки желчных протоков некротическими массами. В дальнейшем холангит может приводить к билиарному циррозу печени - опасному заболеванию с плохим прогнозом. Снижение дезинтоксикационной функции гепатоцитов и накопление в крови азотистых соединений потенцирует формирование печеночной энцефалопатии , проявляющейся нарушениями сознания, очаговой неврологической симптоматикой и типичными изменениями на ЭЭГ.

Диагностика

Верификация диагноза цитомегаловирусного гепатита представляет затруднения, поскольку зачастую трудно доказать связь между серологическими признаками вирусной инфекции и поражением печени. Диагностический поиск предусматривает комплексное лабораторно-инструментальное обследование пациента с целью исключения других этиологических факторов. Наиболее информативны:

• Серологические реакции . Для подтверждения цитомегаловирусного заражения проводят различные виды реакций (РСК, ИФА, РИФ), которые предназначены для поиска специфических антител. В остром периоде заболевания определяют высокие титры IgM и незначительное количество низкоавидных IgG. Исследования выполняют в динамике, чтобы следить за приростом IgG.
• Ультразвуковое исследование . УЗИ печени - основной неинвазивный метод, используемый для оценки состояния печеночной ткани и внутрипеченочных протоков. Для гепатита типично увеличение размеров органа, неоднородная по эхогенности структура, дистальное угасание ультразвука. Сонография позволяет визуализировать признаки фиброзных изменений.
• Фиброэластометрия . Современная методика, направленная на определение наличия и степени фиброза, не требует проведения инвазивного исследования. При цитомегаловирусном генезе заболевания обычно обнаруживают диффузное замещение паренхимы соединительной тканью. Полученные данные классифицируют согласно международной шкале Метавир.
• Анализ печеночной ткани . Гистологическое исследование биоптатов - золотой стандарт в установлении этиологического фактора заболевания. Патогномоничным признаком ЦМВ-инфекции являются клетки с очень большим ядром и узким ободком цитоплазмы (в виде «совиного глаза»). Отмечается лимфоцитарная инфильтрация вокруг протоков.

В общем анализе крови в острой фазе гепатита определяется лейкоцитоз, большое количество мононуклеаров, при длительном течении заболевания наблюдается снижение уровня тромбоцитов. В биохимическом анализе крови выявляются маркеры цитолиза: повышение трансаминаз, преобладание АСТ над АЛТ, признаки холестаза (возрастание уровней щелочной фосфатазы и холестерина).

В первую очередь дифференциальную диагностику проводят между цитомегаловирусным поражением печени и типичными вирусными гепатитами типа В , С. Решающими в постановке диагноза становятся результаты серологических реакций (выявление антител к ЦМВ) и наличие патогномоничных признаков при микроскопическом исследовании образцов печеночной паренхимы. Также необходимо дифференцировать заболевание с токсическими гепатитами . Обследованием и лечением пациента занимаются гастроэнтеролог или гепатолог , инфекционист .

Лечение цитомегаловирусного гепатита

Выбор терапевтической тактики определяется возрастом пациента, клинической формой и тяжестью течения заболевания, наличием признаков генерализации инфекции. Новорожденным и пациентам с признаками острого печеночного воспаления показана срочная госпитализация для предотвращения угрожающих жизни осложнений. При легком течении рекомендован покой, диета с низким содержанием жиров, экстрактивных веществ и специй, исключением алкоголя. Проводится терапия, направленная на улучшение реологических свойств желчи и защиту гепатоцитов.

Больным с холестазом назначают препараты урсодезоксихолевой и дезоксихолевой кислот, которые снижают литогенность и вязкость желчи, оказывают иммуномодулирующее действие. Лечение цитомегаловирусного поражения печени дополняют растительными гепатопротекторами, стабилизирующими мембраны гепатоцитов, препятствующими разрушению клеточных структур и ускоряющими регенерационные процессы. Базовыми противовирусными средствами для терапии умеренно выраженных, тяжелых и хронических форм гепатита, вызванного цитомегаловирусами, являются:

• Рекомбинантные интерфероны . Терапевтический эффект медикаментов основан на угнетении репликации вирусной ДНК, усилении фагоцитоза, повышении специфической цитотоксичности Т-киллеров. Производные интерферона альфа-2b позволяют достичь стойкой ремиссии более чем у 80% пациентов с хроническим течением гепатита.
• Нуклеозиды и нуклеотиды . Являются препаратами выбора при тяжелом гепатите и его сочетании с иммунодефицитными состояниями. Средства этой группы не обеспечивают элиминацию вирусных частиц, но замедляют их репликацию. В качестве альтернативы могут применяться производные ортофосфорной кислоты.
• Иммунотерапия . Противоцитомегаловирусный гипериммунный человеческий иммуноглобулин содержит вирус-нейтрализирующие антитела (IgG). Кроме непосредственного воздействия на вирионы иммуноглобулины оказывают иммуностимулирующее действие и повышают неспецифическую резистентность организма.

Этиопатогенетическая терапия сочетается с симптоматическим лечением. По показаниям проводятся инфузии различных растворов для восстановления кислотно-основного и водно-электролитного баланса. При гипертермии, выраженной миалгии с осторожностью используются нестероидные противовоспалительные средства. Возможно назначение иммуностимуляторов (тимусных полипептидов, производных имидазотиазола). После выздоровления необходимо диспансерное наблюдение с контрольными обследованиями у гастроэнтеролога через 3, 6, 12 месяцев.

3. Роль герпесвирусов в этиологии хронических гепатитов / Коломиец А.Г., Ключарева А.А. и др.// Здравоохранение: Орган МЗ Республики Беларусь - 1998 - №9.

4. Заболевания печени и желчных путей/ Шерлок Ш., Дули Д. – 1999.