Dosage dans des cas particuliers. Données d'essais cliniques

18.02.2019 | Blessures

Composé

Substance active: acide mycophénolique ;

1 capsule contient 250 mg de mycophénolate mofétil

Excipients : amidon de maïs ; croscarmellose sodique; povidone (K90) stéarate de magnésium enveloppe de la capsule : dioxyde de titane (E 171) oxyde de fer jaune (E 172) oxyde de fer rouge (E 172) indigo FD et C bleu 2 (E 132) gélatine ; encre à imprimer.

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Forme posologique

Basique caractéristiques physico-chimiques: gélules de gélatine dure, corps - opaque, Brun, le capuchon est opaque, de couleur bleue marquages noirs : « CellCept 250 » - sur le capuchon et « Roche » - sur le corps ; le contenu des capsules est une fine poudre granuleuse, partiellement bordée, allant du blanc au presque blanc.

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Groupe pharmacologique

Médicaments immunosuppresseurs sélectifs. Acide MFC.

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Propriétés pharmacologiques

Pharmacologique.

mécanisme d'action

Le mycophénolate mofétil est un ester 2-morpholinoyle du MPA (MPA). Le 2-morpholinotyl éther MPA est un puissant inhibiteur sélectif non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), qui supprime la synthèse de novo des nucléotides de guanosine sans inclusion dans l'ADN. Le 2-morpholinoéthyl éther MPA fournit un effet plus prononcé effet cytostatique sur les lymphocytes que sur les autres cellules, puisque la prolifération des lymphocytes T et B dépend fortement de la synthèse de novo des purines, tandis que d'autres types de cellules peuvent contourner les voies métaboliques.

Pharmacocinétique.

succion

Après administration, une absorption rapide et complète et un métabolisme pré-systémique complet du mycophénolate mofétil se produisent avec la formation du métabolite actif MPA (MPC). Basée sur la suppression du rejet aigu de greffe de rein, l'activité immunosuppressive de Cellcept ® est en corrélation avec la concentration de MPA. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil à oralement conformément à la valeur de l'ASC du MPA (l'aire sous la courbe concentration-temps) est de 94 % de la même lorsqu'il est administré. La prise alimentaire n'affecte pas le degré d'absorption du mycophénolate mofétil (ASC MPA) lorsqu'il est administré à raison de 1,5 g deux fois par jour à des patients après une transplantation rénale. Cependant, la concentration maximale de MPA lors de l'utilisation du médicament avec de la nourriture est réduite de 40 %. Après administration, les concentrations plasmatiques de mycophénolate mofétil ne sont pas déterminées.

distribution

En règle générale, en raison de la recirculation hépatique-intestinale du médicament, une augmentation secondaire de la concentration de MPA dans le plasma sanguin est observée 6 à 12 heures après la prise du médicament. À utilisation simultanée avec la cholestyramine (4 g 3 fois par jour), l'ASC du MPA est réduite d'environ 40 %, ce qui indique dans une large mesure recirculation hépato-intestinale.

B cliniquement concentrations importantes Le MPA est lié à 97 % à l’albumine plasmatique.

métabolisme

Le MPA est métabolisé principalement par la glucuronyl transférase (isoforme UGT1A9) pour former le glucuronide phénolique inactif MPA. In vivo, le glucuronide phénolique MPA est reconverti en MPA libre par recyclage entérohépatique. Un glucuronide d'acyle inférieur (AcMPAG) est également formé, qui est pharmacologiquement actif et peut être responsable de certains Effets secondaires mycophénolate mofétil (diarrhée, leucopénie).

De petites quantités de médicament (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК. После приема радиоактивно меченого мофетила микофенолата 93% полученной дозы выделяется с мочой, а 6% - с калом. Значительная часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде фенольного глюкуронида МФК.

Le MPA et le glucuronide phénolique MPA à des concentrations déterminées cliniquement ne sont pas éliminés par hémodialyse. Cependant, à des concentrations plus élevées de glucuronide phénolique MPA (> 100 µg/ml), de petites quantités peuvent être éliminées.

Altération de la recirculation hépato-intestinale du médicament Cellcept ®, séquestrants acides biliaires type cholestyramine diminue l'ASC du MPA (voir rubrique « Surdosage »).

La pharmacocinétique (toutes les étapes sauf l'absorption) du MPA dépend de plusieurs transporteurs. Polypeptide de transport d'anions organiques et protéine 2 associée à une résistance multiple médicaments, la pharmacocinétique (toutes les étapes sauf l'absorption) du MPA est impliquée ; Les isoformes des polypeptides de transport d'anions organiques, la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments et la protéine de résistance au cancer du sein sont des transporteurs associés à l'excrétion biliaire des glucuronides. Protéine 1 stabilité multiple Le MPA peut également être transporté vers des médicaments, mais sa contribution semble limitée au processus d'absorption. Dans les reins, le MPA et ses métabolites interagissent puissamment avec les transporteurs rénaux d’anions organiques.

Au début de la période post-transplantation (jusqu'à 40 jours après une transplantation rénale, cardiaque ou hépatique), les valeurs moyennes de l'ASC du MPA étaient d'environ 30 % et les concentrations maximales étaient environ 40 % inférieures à celles de la période post-transplantation tardive (3 à 6 mois). après transplantation).

Groupes spéciaux de patients.

Dans une étude à dose unique (6 patients par groupe), l'ASC plasmatique moyenne du MPA était 28 à 75 % plus élevée chez les patients atteints de maladies chroniques sévères. insuffisance rénale(vitesse filtration glomérulaire <25 мл / мин / 1,73 м -2), чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженными поражениями почек. Однако после приема разовой дозы средняя AUC фенольного глюкуронида МФК была в 3 - 6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, чем у пациентов с легкой почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев, согласуется с известными данными о выводе фенольного глюкуронида МФК почками. Исследование многократного применения мофетила микофенолата при тяжелой почечной недостаточности не проводились. Нет данных по пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью после трансплантации сердца и печени.

Fonction de greffe rénale retardée

Chez les patients présentant un retard dans la fonction du greffon rénal après la transplantation, l'ASC moyenne 0-12 du MPA était comparable à celle des patients dont la fonction du greffon rénal a commencé immédiatement après la transplantation. La valeur moyenne de l'ASC de 0 à 12 pour le glucuronide phénolique MPA dans le plasma sanguin était 2 à 3 fois plus élevée que chez les patients dont le greffon a commencé à fonctionner sans délai après la transplantation. Une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration de MPA dans le plasma sanguin est possible chez les patients présentant un retard de fonction de transplantation rénale. Aucun ajustement posologique de Cellcept ® n'est nécessaire dans de tels cas.

Chez des volontaires atteints de cirrhose alcoolique, il a été constaté que les lésions du parenchyme hépatique n'avaient relativement aucun effet sur le processus de glucuronidation du MPA. L'effet de la pathologie hépatique sur ce processus dépend de la maladie spécifique. Cependant, en cas de maladie du foie avec atteinte prédominante des voies biliaires (par exemple cirrhose biliaire primitive), l'effet peut être différent.

Les paramètres pharmacocinétiques ont été étudiés chez 49 enfants après transplantation rénale (âgés de 2 à 18 ans) ayant reçu du mycophénolate mofétil à la dose de 600 mg/m2 par voie orale deux fois par jour. À cette dose, l'ASC du MPA était similaire à celle observée chez les patients adultes transplantés rénaux recevant CellCept ® à la dose de 1 g deux fois par jour au début et à la fin des périodes post-transplantation. La valeur de l'ASC du MPA dans différents groupes d'âge était comparable au début et à la fin des périodes post-transplantation.

Patients âgés

La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients âgés (≥ 65 ans).

Patientes prenant des contraceptifs oraux

Le mycophénolate mofétil n'affecte pas la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions »).

Lorsqu'il est pris simultanément avec des contraceptifs oraux combinés contenant de l'éthinylestradiol (0,02 à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 à 0,1 mg), Cellcept ® (1 g deux fois par jour) dans une étude de 18 femmes post-greffes qui ne recevaient pas d'autres immunosuppresseurs n'ont pas montré d'effet cliniquement significatif sur la suppression de l'ovulation sous l'influence de contraceptifs oraux. Les niveaux de progestérone, d’hormone lutéinisante et d’hormone folliculo-stimulante n’ont pas changé de manière significative.

Les indications

Prévention du rejet aigu d'organe chez les patients après une transplantation allogénique de rein, de cœur et de foie dans le cadre d'un traitement combiné avec de la cyclosporine et des corticostéroïdes.

Contre-indications

Cellcept ® ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate mofétil, au MPA ou à tout autre composant du médicament. Des cas de réactions d'hypersensibilité ont été observés lors de l'utilisation du médicament Cellcept ® (voir rubrique « Effets indésirables »).

Cellcept ® ne doit pas être utilisé par les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception hautement efficace (voir rubrique « Utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement »).

Le traitement par CellCept ® ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans avoir obtenu les résultats d'un test de grossesse afin d'exclure une utilisation involontaire pendant la grossesse (voir rubrique « Utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement »).

CellCept ® ne doit pas être utilisé par les femmes enceintes sauf s'il existe un traitement alternatif approprié pour prévenir le rejet de greffe (voir rubrique « Utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement »).

Cellcept ® ne doit pas être utilisé par les femmes qui allaitent (voir rubrique « Utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement »).

Mesures de sécurité spéciales

Étant donné que le mycophénolate mofétil s'est révélé tératogène lors d'expérimentations animales, les gélules de CellCept ® ne doivent pas être ouvertes ou cassées. Eviter l'inhalation de la poudre contenue dans les gélules Cellcept ® ou tout contact direct avec la peau ou les muqueuses. Si cela se produit, vous devez laver soigneusement la zone affectée avec de l’eau et du savon et vos yeux uniquement avec de l’eau.

Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions

acyclovir

Lorsque le mycophénolate mofétil a été administré avec l'acyclovir, des concentrations plasmatiques d'acyclovir plus élevées ont été observées que lorsque l'acyclovir était administré seul. Les modifications de la pharmacocinétique du glucuronide phénolique MPA (augmentation de 8 % pour le glucuronide phénolique MPA) étaient minimes et non considérées comme cliniquement significatives. Étant donné que les concentrations plasmatiques du glucuronide phénolique MPA, comme l'acyclovir, sont augmentées en cas d'insuffisance rénale, il est possible que le mycophénolate mofétil et l'acyclovir ou ses promédicaments, tels que le valacyclovir, entrent en compétition pour la sécrétion tubulaire et augmentent encore les concentrations des deux médicaments.

Antiacides et inhibiteurs de la pompe à protons

Lorsque Cellcept a été co-administré avec des antiacides (hydroxyde d'aluminium et de magnésium) et des inhibiteurs de la pompe à protons, notamment le lansoprazole et le pantoprazole, une diminution de l'exposition au MPA a été observée. Il n'y avait pas de différence significative dans l'incidence d'échec du greffon entre les patients recevant Cellcept ® et des inhibiteurs de la pompe à protons et les patients recevant Cellcept ® mais ne recevant pas d'inhibiteurs de la pompe à protons. Ce résultat nous permet d'extrapoler ces données à tous les antiacides, puisque la réduction de l'exposition avec l'utilisation simultanée des hydroxydes de magnésium et d'aluminium de Cellcept était significativement moindre qu'avec l'utilisation simultanée de Cellcept avec des inhibiteurs de la pompe à protons.

Cholestyramine.

Après avoir pris une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des volontaires sains, en pré-administrant 4 g de cholestyramine 3 fois par jour pendant 4 jours, une diminution de l'ASC du MPA de 40 % a été observée (voir rubriques « Particularités d'application »). , « Pharmacocinétique »). Des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de cholestyramine en raison de la possibilité de réduire l'efficacité de Cellcept ® .

Médicaments affectant la circulation entérohépatique

Des précautions doivent être prises lors de la prise concomitante de mycophénolate mofétil et de médicaments affectant la circulation entérohépatique, car ils peuvent réduire l'efficacité du mycophénolate mofétil.

Cyclosporine A.

Le mycophénolate mofétil n'affecte pas la pharmacocinétique de la cyclosporine A. Si l'utilisation concomitante de cyclosporine est interrompue, on peut s'attendre à une augmentation de l'aire sous la courbe concentration-temps d'environ 30 %. La cyclosporine affecte la recirculation entérohépatique, entraînant une réduction de 30 à 50 % de l'exposition au MPA chez les patients transplantés rénaux traités par Cellcept ® et cyclosporine A, par rapport aux patients traités par sirolimus ou bélatacept et des doses similaires de Cellcept ® (voir sections « Caractéristiques d'application »). . À l’inverse, il faut s’attendre à des modifications de l’exposition au MPA lors du passage d’un patient de la cyclosporine A à l’un des immunosuppresseurs n’affectant pas la circulation entérohépatique.

Telmisartan.

L'utilisation simultanée du telmisartan et du médicament Cellcept ® a entraîné une diminution de la concentration de MPA d'environ 30 %. Le telmisartan modifie la production de MPA en augmentant l'expression du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR gamma), ce qui entraîne à son tour une expression et une activité accrues de l'isoforme 1A1 de l'uridine diphosphate glucoronyl transférase (UGT1A9). En comparant l'incidence du rejet du greffon ou le profil des effets indésirables chez les patients recevant CellCept ® avec ou sans utilisation concomitante de telmisartan, aucune conséquence clinique des interactions pharmacocinétiques entre ces médicaments n'a été observée.

Ganciclovir.

D'après les résultats d'une étude avec une dose orale unique de mycophénolate mofétil et l'administration de ganciclovir, prenant en compte l'effet connu de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de Cellcept ® (voir rubrique « Posologie et mode d'administration ») et du ganciclovir, il peut On peut supposer que l'utilisation simultanée de ces médicaments (en concurrence pour les mécanismes de sécrétion tubulaire) entraînera une augmentation des concentrations de glucuronide phénolique MPA et de ganciclovir. Aucun changement significatif dans la pharmacocinétique du MPA n'est attendu. Par conséquent, aucun ajustement posologique de Cellcept ® n'est nécessaire. Si Cellcept ® et le ganciclovir ou ses promédicaments, tels que le valganciclovir, sont co-administrés à des patients présentant une insuffisance rénale, le schéma posologique recommandé pour le ganciclovir doit être suivi et les patients doivent être étroitement surveillés.

contraceptifs oraux

Le médicament Cellcept ® n'affecte pas la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des contraceptifs oraux lorsqu'ils sont utilisés simultanément (voir rubrique « Pharmacocinétique »).

Rifampicine.

Chez les patients ne prenant pas de cyclosporine, l'utilisation simultanée de Cellcept ® et de rifampicine s'est accompagnée d'une diminution de l'exposition au MPA de 18 % à 70 % (ASC 0-12 ans). Il est recommandé de surveiller l'exposition au MPA et d'ajuster la dose de Cellcept ® pour maintenir l'effet clinique lorsqu'il est utilisé ensemble.

Sevelamer.

Une diminution de la Cmax et de l'ASC (0-12 g) du MPA de 30 % et 25 %, respectivement, a été observée avec l'utilisation simultanée de Cellcept ® avec du sevelamer sans aucune conséquence clinique (c'est-à-dire sans rejet de greffe). Cependant, afin de minimiser l'effet du sévélamer sur l'absorption du MPA, il est recommandé de prendre CellCept ® au moins 1h avant ou 3h après la prise du sévélamer. Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Cellcept ® avec d'autres chélateurs de phosphate autres que le sevelamer.

Triméthoprime/sulfaméthoxazole

Aucun effet sur la biodisponibilité du MPA n’a été observé.

Norfloxacine et métronidazole

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a été observée lorsque Cellcept ® a été co-administré avec l'un de ces médicaments antibactériens. Cependant, l'utilisation simultanée de Cellcept ® en association avec la norfloxacine et le métronidazole réduit l'exposition au MPA d'environ 30 % après une dose unique de Cellcept ® .

Ciprofloxacine et amoxicilline avec acide clavulonique.

Quelques jours immédiatement après l'administration orale de ciprofloxacine ou d'amoxicilline avec de l'acide clavulonique, une diminution des concentrations prédoses (creuses) de MPA d'environ 50 % a été observée chez les patients transplantés rénaux. Avec la poursuite du traitement antibiotique, cet effet a eu tendance à diminuer et à disparaître après l'arrêt du traitement antibiotique. Les changements dans les niveaux de MPA avant dose peuvent ne pas refléter avec précision les changements dans l'exposition totale au MPA. Par conséquent, il n'est généralement pas nécessaire de modifier la dose de Cellcept ® en raison du manque de données cliniques sur le dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance clinique attentive est requise pendant le traitement combiné et immédiatement après la fin du traitement antibiotique.

Tacrolimus.

Avec l'utilisation simultanée de tacrolimus et du médicament Cellcept ®, aucun effet significatif sur l'ASC et la C max du MPA, le métabolite actif du médicament Cellcept ® n'a été détecté chez les patients après transplantation hépatique. Chez les patients transplantés hépatiques, l'ASC du tacrolimus a augmenté d'environ 20 % après l'administration répétée de CellCept ® à la dose de 1,5 g deux fois par jour. Cependant, chez les patients après transplantation rénale, la prise de Cellcept ® n'affecte pas la concentration de tacrolimus (voir rubrique « Particularités d'application »).

Autres interactions.

L'utilisation simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil chez le singe s'est accompagnée d'une multiplication par 3 de l'ASC du glucuronide phénolique MPA dans le plasma sanguin. Ainsi, d'autres médicaments qui subissent une sécrétion tubulaire rénale peuvent entrer en compétition avec le glucuronide phénolique MPA, entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques du glucuronide phénolique MPA ou d'un autre médicament qui subit également une sécrétion tubulaire rénale.

Vaccins vivants.

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés aux patients présentant une réponse immunitaire altérée. La production d'anticorps en réponse à d'autres vaccins peut être réduite (voir la section « Particularités d'application »).

Les études d'interaction ont été menées chez des adultes uniquement.

Caractéristiques de l'application

néoplasmes

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris un traitement combiné, incluant le médicament Cellcept ®, présentent un risque accru de développer des lymphomes et d'autres tumeurs malignes, en particulier de la peau (voir rubrique « Effets indésirables »). Ce risque n’est apparemment pas lié à l’utilisation d’un médicament en soi, mais à l’intensité et à la durée de l’immunosuppression. Pour minimiser le risque de cancer de la peau, limitez l'exposition au soleil et aux rayons ultraviolets en portant des vêtements appropriés et couverts et en utilisant des écrans solaires à indice de protection élevé.

infections

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris Cellcept ® , présentent un risque accru d'infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires), d'infections mortelles et de septicémie (voir rubrique « Effets indésirables »). De telles infections comprennent la réactivation d'infections virales latentes, telles que la réactivation de l'hépatite B ou la réactivation de l'hépatite C, et les infections causées par des polyomavirus (néphropathie associée au virus BK, leucoencéphalopathie progressive associée au virus JC). Des cas de réactivation de l'hépatite B ou de l'hépatite C ont été rapportés chez des patients porteurs ayant reçu un traitement immunosuppresseur. Ces infections sont souvent associées à une charge immunosuppressive globale élevée et peuvent entraîner des conséquences graves, voire mortelles, dont le médecin doit tenir compte lors de l'examen. diagnostic différentiel des patients immunosupprimés présentant une insuffisance rénale ou des symptômes neurologiques.

Des cas d'hypogammaglobulinémie ont été rapportés en association avec des infections récurrentes chez des patients recevant Cellcept en association avec d'autres immunosuppresseurs. Dans certains de ces cas, le passage du traitement CellCept ® à un traitement immunosuppresseur alternatif s'est accompagné d'un retour des taux sériques d'IgG à des niveaux normaux. Chez les patients recevant un traitement par Cellcept ® et chez lesquels des infections récurrentes se sont développées, le taux d'immunoglobulines dans le sérum sanguin doit être déterminé. En cas d'hypogammaglobulinémie persistante et cliniquement significative, des interventions cliniques appropriées doivent être envisagées, en tenant compte des effets cytostatiques potentiels du MPA sur les lymphocytes T et B.

Un rapport a été publié sur les bronchectasies chez les adultes et les enfants recevant Cellcept ® en association avec d'autres immunosuppresseurs. Dans certains de ces cas, le transfert des patients du traitement CellCept ® vers un traitement avec d'autres immunosuppresseurs a entraîné des modifications positives des symptômes respiratoires. Le risque de bronchectasie peut être dû à une hypogammaglobulinémie ou à un effet direct sur les poumons. Il existe également des cas isolés de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire, dont certains ont été mortels (voir rubrique « Effets indésirables »). Il est conseillé aux patients qui développent des symptômes pulmonaires persistants tels que toux et essoufflement de se soumettre à une évaluation.

Système sanguin et lymphatique

Les patients recevant CellCept ® doivent être surveillés pour détecter toute neutropénie, qui peut être associée au traitement CellCept ® lui-même, à l'utilisation concomitante d'autres médicaments, à des infections virales ou à une combinaison de ces facteurs. Lors d'un traitement avec Cellcept ®, il est nécessaire de déterminer la formule sanguine complète au cours du premier mois - chaque semaine, pendant les deuxième et troisième mois de traitement - deux fois par mois, puis pendant la première année - mensuellement. Avec le développement de la neutropénie (nombre absolu de neutrophiles<1300 в 1 мкл) необходимо прервать или прекратить лечение препаратом Селлсепт ® .

Des cas de véritable aplasie des globules rouges ont été rapportés chez des patients traités par Cellcept ® en association avec d'autres immunosuppresseurs. Le mécanisme d’apparition d’une véritable aplasie des globules rouges lors de l’utilisation du mycophénolate mofétil est inconnu. La véritable aplasie des globules rouges peut être réversible avec une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement CellCept ® . Les modifications du traitement par Cellcept ® ne doivent être apportées qu'avec une surveillance appropriée des patients après la transplantation afin de minimiser le risque de rejet du greffon (voir rubrique « Effets indésirables »).

Les patients prenant Cellcept ® doivent être informés qu'ils doivent immédiatement signaler à leur médecin tout signe d'infection, de saignement (hématomes), d'hémorragie ou tout autre signe d'aplasie médullaire.

Les patients doivent être informés que pendant le traitement par CellCept ®, les vaccinations peuvent être moins efficaces et que l'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions »). Les cliniciens doivent suivre les directives nationales de vaccination contre la grippe.

Tube digestif

Étant donné que l'utilisation de CellCept ® a été associée à un risque accru d'effets indésirables gastro-intestinaux, notamment de rares cas d'ulcération gastro-intestinale, d'hémorragie gastro-intestinale, de perforation gastro-intestinale, CellCept ® doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladies graves et actives du tractus gastro-intestinal.

Le médicament Cellcept ® est un inhibiteur de l'inosine monophosphate déshydrogénase. Par conséquent, l’utilisation de CellCept doit être évitée chez les patients présentant un déficit héréditaire rare en hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase, tel que le syndrome de Lesch-Nyen et Kelly-Siegmiller.

interaction

Des précautions doivent être prises lors du transfert d'un patient d'un traitement combiné contenant des immunosuppresseurs qui affectent la recirculation entérohépatique du MPA, par exemple la cyclosporine et d'autres médicaments qui n'ont pas un tel effet, par exemple le sirolimus, le bélatacept ou vice versa, cela peut entraîner des modifications de l’exposition IFC. Les médicaments d'autres classes qui affectent la circulation entérohépatique du MPA, comme la cholestyramine, doivent être utilisés avec prudence en raison de leur potentiel de réduction des taux plasmatiques et de l'efficacité de Cellcept ® (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions »). .

Le rapport bénéfice/risque lors de l'utilisation du mycophénolate mofétil en association avec le tacrolimus ou le sirolimus n'a pas été établi (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions »).

Groupes de patients spéciaux

Les patients âgés peuvent présenter un risque accru d'événements indésirables, en particulier certaines infections (y compris une infection tissulaire invasive à cytomégalovirus) et éventuellement des hémorragies gastro-intestinales et un œdème pulmonaire, par rapport aux patients plus jeunes (voir la section Effets indésirables).

effet tératogène

Le mycophénolate est un puissant tératogène chez l'homme. Des avortements spontanés (avec une incidence de 45 à 49 %) et des malformations congénitales (avec une incidence estimée de 23 à 27 %) ont été rapportés suite à une exposition au mycophénolate mofétil pendant la grossesse. Par conséquent, CellCept ® est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf s'il existe un traitement alternatif approprié pour prévenir le rejet de greffe. Les femmes et les hommes en âge de procréer doivent être informés des risques et de la nécessité de respecter les recommandations spécifiées dans la rubrique « Utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement » (par exemple, méthodes contraceptives, tests de grossesse) avant, pendant et après le traitement par CellCept ®. . Les médecins doivent s'assurer que les femmes et les hommes qui prennent du mycophénolate comprennent le risque de danger pour le bébé, la nécessité d'une contraception efficace et la nécessité de consulter immédiatement un médecin si une grossesse est probable.

Contraception (voir rubrique « Utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement »)

En raison du potentiel génotoxique et tératogène de CellCept ® , les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deux méthodes de contraception fiables avant de commencer le traitement par CellCept ® , pendant le traitement par CellCept ® et pendant six semaines après la fin du traitement par CellCept ® si l'abstinence de rapports sexuels n'est pas requise. la méthode de contraception choisie (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions »).

Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d’utiliser des préservatifs pendant le traitement et pendant au moins 90 jours après l’arrêt du traitement. L'utilisation de préservatifs est recommandée aussi bien aux hommes actifs en matière de reproduction qu'aux hommes ayant subi une vasectomie, car les risques liés au transfert de liquide séminal s'appliquent également aux hommes ayant subi une vasectomie. De plus, il est recommandé aux partenaires féminines des patients masculins traités par CellCept ® d'utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant un total de 90 jours après la dernière dose de CellCept ® du partenaire.

Mesures supplémentaires

Les patients ne doivent pas donner de sang pendant le traitement et pendant au moins 6 semaines après l'arrêt du mycophénolate. Les hommes ne doivent pas donner de sperme pendant le traitement et pendant 90 jours après l’arrêt du mycophénolate.

Élimination des médicaments inutilisés et périmés : la libération du médicament dans l’environnement extérieur doit être minimisée. Le médicament ne doit pas être jeté avec les eaux usées ou les ordures ménagères. Pour l'élimination, il est nécessaire d'utiliser ce que l'on appelle le « système de collecte des déchets », si disponible.

Utiliser pendant la grossesse ou l'allaitement.

Contraception chez les hommes et les femmes

Le médicament Cellcept ® est contre-indiqué en âge de procréer et aucune contraception hautement efficace n'est utilisée.

Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d’utiliser des préservatifs pendant le traitement et pendant au moins 90 jours après l’arrêt du traitement. L'utilisation de préservatifs est recommandée aussi bien aux hommes actifs en matière de reproduction qu'aux hommes ayant subi une vasectomie, car les risques liés au transfert de liquide séminal s'appliquent également aux hommes ayant subi une vasectomie. De plus, il est recommandé aux partenaires féminines des patients masculins traités par Cellcept ® d'utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant un total de 90 jours après la dernière dose de Cellcept ® du partenaire.

grossesse

L'utilisation de CellCept ® est contre-indiquée pendant la grossesse, à moins qu'un traitement alternatif approprié ne soit disponible pour prévenir le rejet de greffe.

Le traitement ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans avoir obtenu un test de grossesse négatif afin d'éviter une utilisation involontaire pendant la grossesse.

Au début du traitement, les femmes et les hommes en âge de procréer doivent être informés du risque accru de perte fœtale pendant la grossesse et de malformations congénitales, ainsi que des conseils sur la prévention et la planification de la grossesse.

Avant de commencer le traitement par CellCept ®, les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse pour exclure les effets involontaires du mycophénolate sur l'embryon. Il est recommandé de réaliser deux tests de grossesse en utilisant du sérum ou des urines avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml ; le deuxième test doit être effectué 8 à 10 jours après le premier et immédiatement avant de commencer le traitement par le mycophénolate mofétil. Les tests de grossesse doivent être répétés si cela est cliniquement nécessaire (par exemple, après qu'une interruption de la contraception a été signalée). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Il convient de demander aux patientes de consulter un médecin immédiatement après une grossesse.

Le mycophénolate est un puissant tératogène chez l'homme et est associé à un risque accru d'avortement spontané et de malformations congénitales suite à une exposition pendant la grossesse :

Des avortements spontanés ont été observés chez 45 à 49 % des femmes enceintes recevant du mycophénolate mofétil, contre une incidence rapportée de 12 à 33 % chez les patientes transplantées d'organes solides traitées par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil.
Selon la littérature scientifique, des malformations congénitales ont été observées chez 23 à 27 % des enfants nés vivants dont les mères ont reçu du mycophénolate mofétil pendant la grossesse (contre 23 % des enfants nés vivants dans la population générale et environ 4 à 5 % des enfants nés vivants). dont les mères ont été traitées par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil après une transplantation d'organe solide).

Des malformations congénitales, y compris des cas de malformations congénitales multiples, ont été observées après la commercialisation chez les enfants de patients recevant Cellcept en association avec d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse. Les malformations congénitales les plus fréquemment signalées sont :

anomalies de l'oreille (par exemple, oreille externe/moyenne anormalement formée ou absente), atrésie du conduit auditif externe ;
les cardiopathies congénitales, par exemple les communications interauriculaires et ventriculaires ;
anomalies congénitales du visage telles que fente labiale, fente palatine, micrognathie et hypertélorisme orbitaire ;
anomalies de l'œil (par exemple, colobome)
anomalies congénitales des doigts (par exemple, polydactylie, syndactylie)
anomalies congénitales trachéo-œsophagiennes (par exemple, atrésie œsophagienne)
malformations congénitales du système nerveux, telles que pseudarthrose des arcs vertébraux
anomalies rénales.

En outre, des rapports isolés faisant état des malformations congénitales suivantes ont été reçus :

microphtalmie;
kyste congénital du plexus choroïde;
agénésie de la cloison pellucide ;
agénésie du nerf olfactif.

Études de toxicité sur la reproduction animale.

lactation

Le mycophénolate mofétil est excrété dans le lait maternel des rats allaitants. On ne sait pas si cette substance active passe dans le lait maternel. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves lors de l'utilisation du mycophénolate mofétil chez les nourrissons allaités, Cellcept ® est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique « Contre-indications »).

La capacité d'influencer la vitesse de réaction lors de la conduite de véhicules ou d'autres mécanismes.

Aucune étude n'a été réalisée sur l'effet sur la vitesse de réaction lors de la conduite de véhicules et du travail avec des machines et des mécanismes. Le profil pharmacodynamique et les effets indésirables rapportés indiquent qu'un tel effet est peu probable.

Conseils d'utilisation et doses

Le traitement par CellCept ® doit être prescrit et supervisé par un spécialiste en transplantation dûment qualifié.

dosage

Prévention du rejet rénal

adultes

Le médicament doit être pris dans les 72 heures suivant la greffe. Il est recommandé aux patients ayant subi une transplantation rénale de prendre 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).

Enfants âgés de 2 à 18 ans

La dose recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m2 par voie orale deux fois par jour (jusqu'à une dose quotidienne maximale de 2 g). Les gélules Cellcept® doivent être prescrites uniquement aux patients présentant une surface corporelle d'au moins 1,25 m 2 . Pour les patients ayant une surface corporelle de 1,25 à 1,5 m 2, les gélules CellCept ® peuvent être prescrites à la dose de 750 mg deux fois par jour (dose quotidienne - 1,5 g). Pour les patients ayant une surface corporelle supérieure à 1,5 m2, les gélules Cellcept ® peuvent être prescrites à la dose de 1 g deux fois par jour (dose journalière - 2 g). Étant donné que certains effets indésirables surviennent plus fréquemment chez les enfants et les adolescents que chez les adultes (voir la section Effets indésirables), il peut être nécessaire de réduire temporairement la dose ou d'interrompre le traitement par CellCept®. Des facteurs cliniques importants, notamment la gravité de la réaction, doivent être pris en compte.

Enfants de moins de 2 ans

Il existe des données limitées concernant l'innocuité et l'efficacité du médicament chez les enfants de moins de 2 ans. A cet égard, les données disponibles sont insuffisantes pour formuler des recommandations posologiques et donc l'utilisation de Cellcept ® chez les enfants de moins de 2 ans n'est pas recommandée.

Prévenir le rejet cardiaque

adultes

L'administration orale du médicament doit être commencée dans les 5 jours suivant la transplantation. Il est recommandé aux patients ayant subi une transplantation cardiaque de prendre 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne - 3 g).

Il n'existe aucune donnée sur la sécurité et l'efficacité de Cellcept ® chez les enfants après une transplantation cardiaque.

Prévenir le rejet du foie

adultes

Cellcept ® doit être administré par voie orale le plus rapidement possible, en fonction de la capacité du patient à tolérer le médicament. Le schéma posologique recommandé est de 1,5 g 2 fois par jour (dose quotidienne - 3 g).

Il n'existe aucune donnée sur la sécurité et l'efficacité de Cellcept ® chez les enfants après une transplantation hépatique.

Groupes de patients spéciaux

Patients âgés

Pour les patients âgés (≥ 65 ans) après une transplantation rénale, la dose recommandée est de 1 g 2 fois par jour et après une transplantation cardiaque et hépatique de 1,5 g 2 fois par jour.

Patients souffrant d'insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 25 ml min -1 1,73 m -2) en dehors de la période post-transplantation immédiate doivent éviter les doses supérieures à 1 g 2 fois par jour. Ces patients doivent être étroitement surveillés. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un retard de la fonction du greffon rénal après une intervention chirurgicale (voir rubrique « Pharmacocinétique »). Il n'existe pas de données sur les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ayant subi une transplantation cardiaque ou hépatique.

Patients souffrant d'insuffisance hépatique

Les patients après une transplantation rénale qui présentent de graves lésions du parenchyme hépatique ne nécessitent pas d'ajustement posologique. Il n'existe aucune donnée sur les patients atteints d'une maladie grave du parenchyme hépatique ayant subi une transplantation cardiaque.

Traitement lors du rejet

Le MPA (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet d'une transplantation rénale n'entraîne pas de modifications de la pharmacocinétique du MPA. Dans de tels cas, l'arrêt du traitement CellCept ® ou la réduction de sa dose n'est pas nécessaire. Rien ne justifie la nécessité d’ajuster la dose en cas de rejet d’une transplantation cardiaque. Il n'existe aucune donnée sur la pharmacocinétique du MPA dans le rejet d'une greffe du foie.

mode d'application

administration par voie orale

Précautions à prendre lors de la prise de ce médicament

Le mycophénolate mofétil s'étant révélé tératogène chez le rat et le lapin, les gélules de Cellcept ® ne doivent pas être ouvertes ou cassées afin d'éviter l'inhalation de la poudre contenue dans les gélules de Cellcept ® et tout contact direct avec la peau ou les muqueuses. Si cela se produit, vous devez laver soigneusement la zone de peau contaminée avec de l'eau et du savon, et vos yeux uniquement avec de l'eau courante.

Il n'existe aucune donnée sur la sécurité et l'efficacité de l'utilisation de Cellcept ® chez les enfants après une transplantation hépatique et après une transplantation cardiaque. Il existe des données limitées concernant l'innocuité et l'efficacité du médicament chez les enfants de moins de 2 ans après une transplantation rénale.

Surdosage

Les données concernant le surdosage de mycophénolate mofétil ont été obtenues à partir d'études cliniques et d'utilisations post-commercialisation. Dans beaucoup d’entre eux, aucun effet indésirable n’a été signalé. Les effets indésirables survenus en cas de surdosage coïncidaient avec le profil d'innocuité connu du médicament.

Il est probable qu'un surdosage de mycophénolate mofétil puisse entraîner une suppression excessive du système immunitaire et une sensibilité accrue aux infections et à une suppression de la moelle osseuse (voir rubrique « Particularités d'utilisation »). Si une neutropénie se développe, l'utilisation de Cellcept ® doit être interrompue ou la dose du médicament réduite (voir rubrique « Particularités d'utilisation »).

Il ne faut pas s’attendre à ce que des quantités cliniquement significatives de MPA ou de MPA 2-morpholine ester glucuronide puissent être éliminées de l’organisme par hémodialyse. Les médicaments qui lient les acides biliaires, tels que la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA de l'organisme, réduisant ainsi sa recirculation gastro-hépatique (voir la section « Pharmacocinétique »).

Effets indésirables

Données d'essais cliniques

Les principaux effets indésirables associés à l'utilisation de Cellcept ® en association avec la cyclosporine et les corticostéroïdes sont la diarrhée, la leucopénie, le sepsis et les vomissements ; il existe également des preuves d'une augmentation de la fréquence de certains types d'infections (voir rubrique « Particularités d'utilisation »). .

Néoplasmes malins

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur combiné, dont Cellcept ® , présentent un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, en particulier cutanées (voir rubrique « Particularités d'application »). Des maladies lymphoprolifératives ou des lymphomes sont survenus chez 0,6 % des patients traités par Cellcept ® (à la dose de 2 ou 3 g par jour) en association avec d'autres immunosuppresseurs lors d'essais cliniques contrôlés chez des patients après transplantation rénale (à la dose de 2 g), et après transplantation cardiaque et hépatique et pour lesquels un suivi a été réalisé pendant au moins un an. Un carcinome cutané (à l'exception du mélanome) a été observé chez 3,6 % des patients, des tumeurs malignes d'autres types - chez 1,1 % des patients. Les données de sécurité sur trois ans pour les patients subissant une transplantation rénale ou cardiaque n'indiquent aucun changement inattendu dans l'incidence des tumeurs malignes par rapport aux taux sur un an. Après transplantation hépatique, les patients ont été suivis pendant au moins 1 an, mais moins de 3 ans.

infections opportunistes

Le risque d'infections opportunistes est augmenté chez tous les patients ; le risque augmente avec l'augmentation de la dose totale d'immunosuppresseurs (voir rubrique « Particularités d'utilisation »). Infections opportunistes fréquentes chez les patients recevant CellCept ® (2 ou 3 g par jour) en association avec d'autres immunosuppresseurs lors d'études cliniques contrôlées chez des patients après transplantation rénale (à la dose de 2 g), cardiaque et hépatique et qui ont été suivis pendant moins d'une Un an après la transplantation du rein (à la dose de 2 g), du cœur et du foie, il y a eu une candidose de la peau et des muqueuses, une virémie à cytomégalovirus/syndrome CMV (13,5 %), une infection causée par le virus de l'herpès simplex.

Le type et la fréquence des effets indésirables dans une étude clinique portant sur 92 enfants âgés de 2 à 18 ans recevant 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil PO deux fois par jour étaient généralement similaires à ceux observés chez les adultes recevant CellCept ® à la dose de 1 g deux fois par jour. Cependant, par rapport aux adultes, les enfants ont connu une incidence plus élevée d'événements indésirables liés au traitement, y compris ceux de moins de 6 ans : diarrhée, septicémie, leucopénie, anémie et infections.

Patients en âge de voler

Les patients âgés peuvent généralement présenter un risque accru d'effets indésirables dus à l'immunosuppression. Chez les patients âgés, lorsqu'ils sont traités par Cellcept ® dans le cadre d'un traitement immunosuppresseur combiné, le risque de certaines infections (y compris les formes tissulaires invasives d'infection à cytomégalovirus), ainsi qu'éventuellement d'hémorragies gastro-intestinales et d'œdème pulmonaire, peuvent être plus élevés que chez les patients plus jeunes.

Autres effets indésirables

Les effets indésirables suivants étaient probablement ou éventuellement associés à l'utilisation de Cellcept ® et ont été rapportés dans ≥ 1/10 et ≥ 1/100 et<1/10 пациентов, получавших лечение препаратом Селлсепт ® в комбинации с циклоспорином и ГКС в контролируемых клинических исследованиях после трансплантации почки (при применении препарата в дозе 2 г), сердца или печени.

Pour déterminer la fréquence des effets indésirables, les catégories suivantes sont utilisées : très souvent (≥1/10), souvent (≥1/100 et<1/10), нечасто (≥1 / 1000 и <1/100), редко (≥1 / 10000 и <1/1000), очень редко (<10000), частота неизвестна (не может быть рассчитана из известных данных). В каждой частотной группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности.

Infections et infestations : très souvent - septicémie, candidose gastro-intestinale, infections des voies urinaires, infection causée par le virus de l'herpès simplex, infection causée par le virus de l'herpès zoster ; souvent - pneumonie, grippe, infection des voies respiratoires, candidose des voies respiratoires, infections du tractus gastro-intestinal, candidose, gastro-entérite, infection, bronchite, pharyngite, sinusite, infection cutanée fongique, candidose cutanée, candidose vaginale, rhinite.

Tumeurs bénignes et malignes (y compris les kystes et les polypes) : souvent - cancer de la peau, tumeur bénigne de la peau.

Du côté du système sanguin et lymphatique : très souvent - leucopénie, thrombocytopénie, anémie (y compris anémie hypochrome), ecchymoses ; souvent - pancytopénie, leucocytose, polyglobulie, pétéchies, augmentation du temps de prothrombine et de thromboplastine.

Troubles du métabolisme : très souvent - bilirubinémie, augmentation des taux de créatinine, hypervolémie, hyponatrémie, prise de poids, augmentation de l'azote uréique dans le sang, altération de la cicatrisation des plaies, hypoprotéinémie ; fréquent - acidose (métabolique ou respiratoire), hyperkaliémie, hypoglycémie, hypokaliémie, hyperglycémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hyperuricémie, goutte, anorexie, déshydratation, hypovolémie, hypoxie, soif, perte de poids, alcalose.

Troubles mentaux : souvent - agitation, confusion, dépression, anxiété, troubles de la pensée, insomnie.

Troubles neurologiques : très souvent - agitation psychomotrice ; souvent - convulsions, hypertonie, tremblements, somnolence, syndrome myasthénique, vertiges, maux de tête, paresthésies, troubles du goût, labilité émotionnelle, hallucinations, neuropathie, délire, bouche sèche, psychose.

Troubles cardiaques : très souvent - arythmie, bradycardie, insuffisance cardiaque, épanchement péricardique ; souvent - tachycardie, angine de poitrine, arythmies (extrasystoles supraventiculaires et ventriculaires, fibrillation et flutter auriculaires, tachycardie supraventiculaire et ventriculaire), arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque congestive.

Troubles vasculaires : souvent - hypotension artérielle, y compris orthostatique, hypertension artérielle, vasodilatation, thrombose, hypertension pulmonaire, perte de conscience, vasospasme, augmentation de la pression veineuse, thrombose artérielle.

Du système respiratoire, des organes thoraciques et du médiastin : très souvent - augmentation de la toux, pharyngite, pneumonie, bronchite, asthme bronchique, rhinite, sinusite, atélectasie ; souvent - épanchement pleural, essoufflement, toux, œdème pulmonaire, apnée, saignements de nez, hémoptysie, néoplasmes, pneumothorax, augmentation de la production d'expectorations, modification de la voix, hyperventilation, candidose des voies respiratoires, hoquet.

Troubles gastro-intestinaux : très souvent - vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, nausées, dyspepsie, anorexie ; souvent - saignements gastro-intestinaux, péritonite, obstruction intestinale, colite, ulcère d'estomac, ulcère duodénal, gastrite, œsophagite, stomatite, constipation, dyspepsie, flatulences, éructations, dysphagie, gingivite, hyperplasie des gencives, gastro-entérite, sol, lésions rectales, ulcères buccaux.

Du système digestif : très souvent - cholangite ; fréquent - hépatite, jaunisse, hyperbilirubinémie.

De la peau et du tissu sous-cutané : très souvent - démangeaisons, transpiration accrue ; fréquent - hypertrophie cutanée, éruption cutanée, acné, alopécie, dermatite fongique, hirsutisme, hypertrophie cutanée, ulcères cutanés, hémorragies, éruption vésiculaire.

Du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif : très souvent - crampes dans les jambes, douleurs musculaires, faiblesse musculaire, souvent - arthralgie, ostéoporose.

Du système urinaire : très souvent - hématurie, nécrose des tubules rénaux, infections des voies urinaires, oligurie ; - insuffisance rénale, albuminurie, dysurie, hydronéphrose, impuissance, pyélonéphrite, mictions fréquentes, hématurie, nycturie, insuffisance rénale, incontinence et rétention urinaire, insuffisance rénale aiguë, œdème scrotal.

Troubles généraux : très souvent - hernies, péritonite, ascite ; souvent - gonflement, fièvre, frissons, douleur (y compris douleurs abdominales, maux de dos, douleurs thoraciques), malaise, asthénie, kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), gonflement du visage, syndrome pseudo-grippal, saignement, douleur dans la région pelvienne, cellulite, douleur au cou, peau pâle, abcès.

Indicateurs de laboratoire : souvent - augmentation des taux d'enzymes hépatiques, augmentation des taux de créatinine dans le sang, augmentation des taux de lactate déshydrogénase dans le sang, augmentation des taux d'urée dans le sang, augmentation des taux de phosphatase alcaline dans le sang, perte de poids corporel.

Du côté des sens : très souvent - amblyopie ; souvent - cataractes, conjonctivite, vision floue, surdité, douleurs aux oreilles, hémorragie oculaire.

Troubles endocriniens : souvent - diabète sucré, maladies des glandes parathyroïdes, syndrome de Cushing, hypothyroïdie.

Expérience post-commercialisation

Le type d'effets indésirables rapportés lors de l'utilisation de CellCept ® après la commercialisation était similaire à ceux rapportés dans les études contrôlées après une transplantation rénale, cardiaque et hépatique. Les effets indésirables supplémentaires rapportés après la commercialisation sont décrits ci-dessous (les fréquences, si elles sont connues, sont indiquées entre parenthèses).

Problèmes gastro-intestinaux.

Hyperplasie gingivale (≥1/100 et<1/10), колит, в том числе ЦМВ колит (≥1 / 100 и <1/10), панкреатит (≥1 / 100 и <1/10), атрофия кишечных ворсинок.

Troubles associés à l'immunosuppression.

Infections graves potentiellement mortelles, notamment méningite, endocardite, tuberculose, infection mycobactérienne atypique. Des cas de néphropathie associée au virus BK et des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au virus JC ont été rapportés chez des patients recevant des médicaments immunosuppresseurs, dont Cellcept ® . Une agranulocytose a été rapportée (≥1/1000 et<1/100) и нейтропения. Поэтому рекомендуется регулярный мониторинг состояния пациентов, получающих препарат Селлсепт ® (см. Раздел «Особенности применения»). У пациентов, получавших лечение препаратом Селлсепт ® , сообщалось о случаях апластической анемии и угнетение костного мозга, некоторые из них имели летальный исход.

Du système sanguin et lymphatique.

Des cas de véritable aplasie érythrocytaire ont été rapportés chez des patients traités par Cellcept ® (voir rubrique « Particularités d'application »). Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, notamment une anomalie de Pelger-Huet, ont été rapportés chez des patients traités par Cellcept ® . Ces changements n'étaient pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles et peuvent indiquer un déplacement vers la gauche de la maturité des neutrophiles lors des analyses de sang, ce qui peut être interprété à tort comme un signe d'infection chez les patients immunodéprimés, tels que ceux recevant un traitement CellCept ®.

Réactions d'hypersensibilité.

Des réactions d'hypersensibilité, notamment un œdème de Quincke et des réactions anaphylactiques, ont été rapportées.

Conditions de grossesse, post-partum et périnatales

Des cas d'avortements spontanés ont été observés chez des patientes recevant du mycophénolate mofétil, principalement au cours du premier trimestre (voir rubrique « Utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement »).

Maladies congénitales.

Des malformations congénitales ont été observées après commercialisation chez des enfants nés de patients recevant Cellcept ® en association avec d'autres immunosuppresseurs (voir rubrique « Utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement »).

Du système respiratoire, des organes thoraciques et du médiastin.

Des cas isolés de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire, parfois mortels, ont été rapportés chez des patients recevant CellCept ® en association avec d'autres agents immunosuppresseurs. Des bronchectasies ont également été rapportées chez des enfants et des adultes (fréquence inconnue).

Troubles du système immunitaire.

Cellsept contient le principe actif mycophénolate mofétil .

Ingrédients supplémentaires : amidon prégélatinisé, povidone, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline.

Formulaire de décharge

Cellcept est disponible sous forme de gélules et de comprimés. Gélules 250 mg peut être conditionné en 100 ou 300 pièces par paquet. Comprimés 500 mg présenté en paquets de 4, 50, 100, 150 ou 500 pièces.

effet pharmacologique

Chaque forme de médicament est caractérisée par immunosuppresseur action.

Pharmacodynamique et pharmacocinétique

La substance active de ce médicament est l’éther 2-morpholinoéthylique. acide mycophénolique . Comme on le sait, acide mycophénolique à son tour, il s'agit d'un puissant inhibiteur sélectif non compétitif et en même temps réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase. C'est lui qui est capable de supprimer la production de nucléotides guanosine. Il empêche également l'oxydation de l'inosine monophosphate en xanthose-5-monophosphate. Cet acide présente un effet cytostatique assez prononcé sur les lymphocytes, par rapport aux autres cellules, car le processus de prolifération des lymphocytes T et B dépend en grande partie de la formation de novo de purines et d'autres types de cellules passent à d'autres voies.

En prophylaxie contre le rejet d'organes transplantés : rein, cœur ou foie, ainsi qu'en traitement du rejet réfractaire du rein après transplantation, le médicament est prescrit dans le cadre d'un traitement complexe avec globuline antithymocytaire, Muromonab-CD3 Et corticostéroïdes . Grâce à la prise de ce médicament, l’incidence des échecs thérapeutiques dans les six premiers mois suivant la transplantation et des éventuels rejets d’organes est réduite.

À l’intérieur du corps humain, le médicament subit une absorption rapide et complète. À la suite du métabolisme, la substance active se forme sous forme d’acide mycophénolique. La distribution se produit dans les tissus, les organes et les fluides physiologiques, se liant à 97 %. Le médicament est excrété par l’organisme principalement dans l’urine et en petite partie dans les selles.

Indications pour l'utilisation

Le médicament est prescrit dans le cadre d'un traitement complexe à base de corticostéroïdes et de Cyclosporine en prophylaxie contre le rejet aigu d'organe et :

traitement de leur rejet réfractaire chez les patients après une greffe allogénique de rein ;
améliorer le taux de survie des greffons et des patients eux-mêmes ayant subi une allogreffe cardiaque ;
après une allogreffe hépatique.

Contre-indications

haute sensibilité à ses composants;
, .

La prudence dans le processus thérapeutique est requise en présence d'exacerbation de maladies gastro-intestinales.

Effets secondaires

Les principaux effets secondaires pouvant accompagner l’utilisation de Cellcept et de Cyclosporine avec des corticostéroïdes pour prévenir le rejet d’une greffe d’organe sont : , septicémie, leucopénie, vomissementsUN , développement d'infections opportunistes et d'autres troubles.

Cellcept, mode d'emploi (Méthode et posologie)

Ce médicament peut être prescrit dans divers cas pour prévenir ou traiter les greffes rejetées. Dans ce cas, la posologie est fixée en fonction de l'indication.

Par exemple, pour prévenir le rejet d'une greffe de rein, le médicament est prescrit à raison de 1 g deux fois par jour, mais pas plus de 2 g par jour.

Afin de prévenir le rejet d'une transplantation cardiaque ou hépatique, la posologie quotidienne est fixée à 1,5 g deux fois par jour.

Dans le traitement du premier rejet, ainsi que du rejet réfractaire d'un rein transplanté, le médicament est prescrit à la dose de 1,5 g deux fois par jour. Parallèlement, il est recommandé de commencer à prendre Cellcept le plus tôt possible.

Dans tous les cas, la posologie, le schéma posologique et les autres conditions de traitement seront déterminés par le médecin traitant. Le fait est que cela dépend de nombreux facteurs, notamment de la complexité du trouble et des caractéristiques individuelles du patient.

Surdosage

En pratique clinique, aucun cas de surdosage n'a été identifié, mais ils ne doivent pas être exclus. Dans ce cas, les symptômes attendus sont : une immunosuppression, provoquant une sensibilité accrue à diverses infections, et une suppression médullaire.

Le traitement principal nécessite l'arrêt ou la réduction de la posologie du médicament, suivi d'un traitement symptomatique.

Des analogues du médicament CellCept sont présentés, conformément à la terminologie médicale, appelés « synonymes » - des médicaments interchangeables dans leurs effets sur le corps, contenant un ou plusieurs principes actifs identiques. Lors du choix des synonymes, tenez compte non seulement de leur coût, mais également du pays de production et de la réputation du fabricant.

Description du médicament

Cellcept- Immunosuppresseur, inhibiteur de l'inosine monophosphate déshydrogénase - le mycophénolate mofétil (MMF) est un ester 2-morpholinoéthylique de l'acide mycophénolique (MPA). Le MPA est un inhibiteur puissant, sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) qui inhibe la synthèse de novo des nucléotides de guanosine. Le mécanisme par lequel le MPA inhibe l'activité enzymatique de l'IMPDH semble être dû au fait que le MPA imite structurellement à la fois le cofacteur nicotinamide dinucléotide phosphate et la molécule d'eau catalysante. Cela empêche l'oxydation de l'IMP en xanthose-5-monophosphate, une étape critique dans la biosynthèse de novo des nucléotides de guanosine. Le MPA a un effet cytostatique plus prononcé sur les lymphocytes que sur les autres cellules, car la prolifération des lymphocytes T et B dépend fortement de la synthèse de novo des purines, tandis que d'autres types de cellules peuvent contourner les voies métaboliques.

Efficacité

Dans les essais cliniques visant à prévenir le rejet après transplantation rénale, cardiaque et hépatique, Cellcept a été prescrit en association avec les médicaments suivants : immunoglobuline antithymocytaire, OKT3 (orthoclone d'anticorps monoclonaux de souris), cyclosporine et corticostéroïdes. De plus, Cellcept a été prescrit en association avec de la cyclosporine et des corticostéroïdes pour le traitement du rejet réfractaire de greffe de rein. Avant de commencer CellCept, les patients pouvaient également recevoir des immunoglobulines antithymocytaires, des globulines antilymphocytes et OKT3. Cellcept a ensuite été utilisé dans des essais cliniques avec le daclizumab et le tacrolimus.

Prévention du rejet de greffe

La sécurité et l'efficacité de Cellcept en association avec des corticostéroïdes et la cyclosporine ont été évaluées dans trois études multicentriques randomisées, en double aveugle chez des adultes après une transplantation rénale, une étude multicentrique randomisée en double aveugle chez des patients après une transplantation cardiaque et une étude randomisée, double -étude multicentrique en aveugle, étude chez des patients après transplantation hépatique.

La sécurité, la pharmacocinétique et l'efficacité de Cellcept en association avec des corticostéroïdes et de la cyclosporine chez les enfants après une transplantation rénale ont été évaluées dans une étude multicentrique ouverte impliquant 100 enfants âgés de 3 mois à 18 ans.

Greffe du rein

Chez l'adulte, en association aux corticoïdes et à la cyclosporine, Cellcept était statistiquement significatif (p<0.05) снижал частоту развития неэффективности терапии в первые 6 месяцев после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе 2 г/сут снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев после трансплантации почки, но в дозе 3 г/сут увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.

Chez l'enfant (de 3 mois à 18 ans) V Une étude ouverte du médicament Cellcept (poudre pour la préparation d'une suspension) avec la participation d'enfants après une transplantation rénale de tous les groupes d'âge a pris le médicament Cellcept à des doses de 600 mg/m2 deux fois par jour (jusqu'à 1 g deux fois par jour). ).

L'incidence des rejets prouvés histologiquement était similaire dans différents groupes d'âge (de 3 mois à<6 лет, от 6 лет до <12 лет, от 12 лет до 18 лет). Общая частота случаев гистологически доказанного отторжения к 6 месяцу посттрансплантационного периода была сравнима со значениями данного показателя у взрослых. Суммарная частота гибели трансплантата (5%) и летальности (2%) за 12 месяцев после трансплантации была сравнима со значениями, наблюдавшимися у взрослых, перенесших трансплантацию почки.

Transplantation cardiaque

Rejet : Il n'y avait aucune différence dans l'incidence des rejets prouvés histologiquement conduisant à des troubles hémodynamiques dans les groupes CellCept et azathioprine.

Survie. Le MMF est supérieur à l'azathioprine en termes de mortalité et de transplantation répétée en transplantation cardiaque.

Transplantation hépatique

Dans l'analyse principale (en intention de traiter de tous les patients inclus), Cellcept en association avec des corticostéroïdes et de la cyclosporine s'est révélé plus efficace que l'azathioprine pour prévenir le rejet aigu (p = 0,025) et a assuré une survie similaire à l'azathioprine.

Traitement du rejet de greffe réfractaire

Le traitement par MMF a réduit de 45 % (p = 0,062) l'incidence d'échec du greffon ou de décès 6 mois après le début du traitement chez les patients transplantés rénaux présentant un rejet aigu de greffon à médiation cellulaire réfractaire au traitement.

À des doses 2 à 3 fois supérieures aux doses thérapeutiques pour les transplantations rénales et 1,3 à 2 fois supérieures à celles des patients après une transplantation cardiaque, le MMF n'a pas stimulé la formation de tumeurs et n'a pas affecté la fertilité des rats mâles. Deux tests de génotoxicité (thymidine kinase dans des cellules de lymphome murin et un test du micronucléole de souris) ont indiqué qu'à des doses provoquant une toxicité grave, le MMF peut potentiellement provoquer une instabilité chromosomique. D'autres tests de génotoxicité (test de mutation bactérienne, test de conversion génique mitotique de levure ou test d'aberration chromosomique sur cellules ovariennes de hamster chinois) n'ont pas révélé d'activité mutagène du médicament.

Dans les expériences sur la fertilité et la reproduction de rats femelles, l'administration orale du médicament à une dose de 0,5 fois l'exposition systémique de la dose de 2 g/jour après une transplantation rénale et environ 0,3 fois l'exposition systémique de la dose clinique de 3 g/jour. Le jour recommandé après une transplantation cardiaque a provoqué le développement de malformations (notamment anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) chez la première génération de descendants sans aucun effet toxique sur la mère. Dans les générations suivantes de progéniture, aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n'a été noté.

Dans des études de tératogénicité chez des rats recevant le médicament à une dose systémique d'environ 0,5 fois la dose de 2 g/jour recommandée pour les patients transplantés rénaux et environ 0,3 fois l'exposition systémique pour la dose de 3 g/jour recommandée pour les patients transplantés cardiaques, une résorption a été observée. des fœtus et des malformations congénitales chez la progéniture (y compris anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie chez le rat et malformations du système cardiovasculaire, des reins, ectopie du cœur et des reins, hernies diaphragmatiques et ombilicales chez la progéniture des lapins) sans signes d'effets toxiques sur la mère.

Dans les études toxicologiques du MMF chez l'animal, les principales lésions étaient localisées dans les organes hématopoïétiques et lymphoïdes et se produisaient à un niveau d'exposition systémique au médicament équivalent ou inférieur au niveau d'exposition lors de la prise de la dose clinique de 2 g/ jour recommandé pour les patients après une transplantation rénale. Le profil de toxicité non clinique du MMF est cohérent avec les événements indésirables observés dans les études cliniques chez l'homme, qui ont fourni des données de sécurité plus pertinentes pour la population de patients.

Liste des analogues

Note! La liste contient des synonymes de Cellcept qui ont une composition similaire, vous pouvez donc choisir vous-même un substitut, en tenant compte de la forme et de la dose du médicament prescrit par votre médecin. Privilégiez les fabricants des États-Unis, du Japon, d'Europe occidentale, ainsi que des entreprises renommées d'Europe de l'Est : KRKA, Gedeon Richter, Actavis, Egis, Lek, Hexal, Teva, Zentiva.

Formulaire de décharge(par popularité)	prix, frotter.
Cellcept
Gélules 250 mg n°100	5700
Gélules 250mg N100 Ortat (F.HOFFMANN La - ROCHE / ORTAT (Russie)	5780
Comprimé p/o 500 mg N50 Ortat (F.HOFFMANN La - ROCHE / ORTAT (Russie)	5780
Mysept
Mycophénolate Sandoz
Mycophénolate-Teva
Capsules 250 mg, 100 pcs. (Teva, Israël)	2505
Mycophénolate mofétil
Mycophénolate mofétil
Mycophénolate Mofétil-TL
Capsules 250 mg, 100 pcs.	2153
Comprimés 500 mg, 50 pcs.	2448
FMM 500
Supresta

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Mode d'emploi officiel

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(informations pour les spécialistes)

Cellcept
(Cellcept®)

Numéro d'enregistrement :

Gélules P N° 015393/01 du 12/08/2003
Comprimés pelliculés P N° 015393/02 du 12/08/2003
Nom commercial du médicament
Cellcept®

Dénomination commune internationale :

Cellcept
Nom chimique rationnel
2-morpholinoéthyl(E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-méthoxy-7-méthyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-méthyl-4-hexénate

Forme posologique :

Gélules
Comprimés pelliculés

Composé:

et formulaires de décharge
Une capsule contient :
Mycophénolate mofétil 250 mg
Excipients : amidon prégélatinisé, croscarmellose sodique, polyvidone (K-90), stéarate de magnésium
Un comprimé pelliculé contient :
Mycophénolate mofétil 500 mg
Excipients : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, polyvidone (K-90), stéarate de magnésium
Description
Gélules : Gélule de gélatine dure n°1, constituée d'une coiffe bleue opaque et d'un corps brun opaque. Sur le couvercle il y a l'inscription "CellCept 250", sur le corps - "Roche" ; le contenu des capsules est une fine poudre granuleuse de couleur presque blanche.
Pilules : Le comprimé pelliculé (caplet) est de couleur lavande et gravé « CellCept 500 » sur une face et « Roche » sur l'autre face.

Groupe pharmacothérapeutique :

Immunosuppresseur

Propriétés pharmacologiques

Immunosuppresseur, inhibiteur de l'inosine monophosphate déshydrogénase
Cellcept (MMF) est un ester 2-morpholinoéthylique de l'acide mycophénolique (MPA). Le MPA est un inhibiteur puissant, sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) qui inhibe la synthèse de novo des nucléotides de guanosine. Le mécanisme par lequel le MPA inhibe l'activité enzymatique de l'IMPDH semble être dû au fait que le MPA imite structurellement à la fois le cofacteur nicotinamide dinucléotide phosphate et la molécule d'eau catalysante. Cela empêche l'oxydation de l'IMP en xanthose-5-monophosphate, une étape critique dans la biosynthèse de novo des nucléotides de guanosine. Le MPA a un effet cytostatique plus prononcé sur les lymphocytes que sur les autres cellules, car la prolifération des lymphocytes T et B dépend fortement de la synthèse de novo des purines, tandis que d'autres types de cellules peuvent contourner les voies métaboliques.
Pour prévenir le rejet après une transplantation rénale, cardiaque et hépatique et pour traiter le rejet réfractaire d'un rein transplanté, le MMF est prescrit en association avec la globuline antithymocytaire, l'OKT3 (orthoclone d'anticorps monoclonaux de souris), la cyclosporine et les corticostéroïdes.
En transplantation rénale, l'association du MMF avec des corticostéroïdes et de la cyclosporine réduit l'incidence d'échec du traitement dans les 6 premiers mois après la transplantation et les rejets histologiquement prouvés au cours du traitement, à la dose de 2 g/jour réduit l'incidence cumulée de décès du greffon et de mortalité chez 12 mois après la transplantation rénale, mais à une dose de 3 g par jour augmente le taux de retrait prématuré de l'étude pour quelque raison que ce soit.
Le MMF est supérieur à l'azathioprine en termes d'incidence de rejet, de mortalité et de retransplantation histologiquement prouvés en cas de transplantation cardiaque.
Le MMF en association avec les corticostéroïdes et la cyclosporine est plus efficace que l'azathioprine pour prévenir le rejet aigu et offre une survie similaire à l'azathioprine chez les patients ayant subi une transplantation hépatique primaire.
Le traitement par MMF a réduit l'incidence d'échec du greffon ou de décès 6 mois après le début du traitement de 45 % (p = 0,062) chez les patients transplantés rénaux présentant un rejet aigu de greffon à médiation cellulaire réfractaire au traitement.
Données de sécurité préclinique
À des doses 2 à 3 fois supérieures aux doses thérapeutiques pour la transplantation rénale et 1,3 à 2 fois supérieures à celles des patients après une transplantation cardiaque, le mycophénolate mofétil n'a eu aucun effet cancérigène et n'a pas affecté la fertilité des rats mâles. À des doses ayant un effet cytotoxique prononcé, dans deux tests (définition de la thymidine kinase dans les cellules de lymphome de souris et avec des micronoyaux de souris), Cellcept a le potentiel de provoquer une instabilité chromosomique.
Dans les études animales, administration orale du médicament à une dose de 0,5 fois l'exposition systémique d'une dose de 2 g par jour après une transplantation rénale et environ 0,3 fois l'exposition systémique de la dose clinique de 3 g par jour recommandée après une transplantation cardiaque. , a provoqué des malformations (notamment anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) chez la première génération de descendants, sans effets toxiques sur la mère ni sur la fertilité et la reproduction des générations suivantes.
Dans les études de tératogénicité chez les animaux recevant le médicament à une dose systémique d'environ 0,5 fois la dose de 3 g par jour, une résorption fœtale et des malformations congénitales ont été observées chez le rat (notamment anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie), des malformations cardiaques ont été observées chez la progéniture de lapins, système vasculaire, reins, ectopie du cœur et des reins, hernies diaphragmatiques et ombilicales, sans signes d'effets toxiques sur la mère.
Dans les études de toxicologie animale portant sur le mycophénolate mofétil, les lésions primaires étaient localisées dans les organes hématopoïétiques et lymphoïdes et se produisaient à des niveaux d'exposition systémique au médicament équivalents ou inférieurs à l'effet clinique de la dose de 2 g/jour recommandée pour les patients transplantés rénaux. Le profil de toxicité non clinique du mycophénolate mofétil est cohérent avec les événements indésirables observés dans les études cliniques chez l'homme, qui ont fourni des données de sécurité plus pertinentes pour la population de patients.

Pharmacocinétique

Les caractéristiques pharmacocinétiques du MMF ont été étudiées chez des patients ayant subi une transplantation rénale, cardiaque et hépatique. En général, le profil pharmacocinétique du MMF est similaire chez les patients transplantés rénaux et cardiaques. Au début de la période post-transplantation, les patients ayant subi une transplantation hépatique et recevant du MMF à la dose de 1,5 g ont des concentrations de MPA qui sont les mêmes que chez les patients ayant subi une transplantation rénale et recevant du MMF à la dose de 1 g.
Succion
Après administration orale, une absorption rapide et complète et un métabolisme complet de premier passage du mycophénolate mofétil se produisent avec la formation du métabolite actif - MPA (acide mycophénolique). La biodisponibilité du mycophénolate mofétil lorsqu'il est administré par voie orale, conformément à la valeur de l'ASC du MPA (aire sous la courbe concentration-temps), est en moyenne de 94 % de celle lorsqu'il est administré par voie intraveineuse. Après administration orale, les concentrations plasmatiques de mycophénolate mofétil sont indétectables.
Au début de la période post-transplantation (jusqu'à 40 jours après une transplantation rénale, cardiaque ou hépatique), les valeurs moyennes de l'ASC du MPA étaient d'environ 30 % inférieures et les concentrations maximales étaient environ 40 % inférieures à celles de la période post-transplantation tardive (3 à 6 mois). après transplantation). .
La prise alimentaire n'affecte pas le degré d'absorption du mycophénolate mofétil (AUCMPA) lorsqu'il est administré à raison de 1,5 g deux fois par jour aux patients après une transplantation rénale. Cependant, la concentration maximale de MPA lors de la prise du médicament avec de la nourriture est réduite de 40 %.
Distribution
En règle générale, environ 6 à 12 heures après la prise du médicament, on observe une augmentation secondaire de la concentration plasmatique de MPA, ce qui indique une recirculation hépatique-intestinale du médicament. Avec l'administration simultanée de cholestyramine, l'ASC du MPA est réduite d'environ 40 %, indiquant une interruption de la circulation entérohépatique.
À des concentrations cliniquement significatives, le MPA est lié à 97 % à l’albumine plasmatique.
Métabolisme
Le MPA est métabolisé principalement par la glucuronyl transférase pour former le glucuronide phénolique pharmacologiquement inactif (MPG). In vivo, le MPAG est converti en MPA libre lors de la recirculation entérohépatique.
Suppression
Après administration orale de mycophénolate mofétil radiomarqué, 93 % de la dose reçue est excrétée dans les urines et 6 % dans les selles. La majeure partie (environ 87 %) de la dose administrée est excrétée dans l’urine sous forme de MPCG. De petites quantités de médicament (< 1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.
Les concentrations cliniquement détectables de MPA et de MPAG ne sont pas éliminées par hémodialyse. Cependant, à des concentrations plus élevées de MPAG (> 100 µg/ml), une partie peut être éliminée. Les chélateurs des acides biliaires tels que la cholestyramine réduisent l'ASC du MPA en interrompant la recirculation entérohépatique.
Bioéquivalence
Dans une étude de bioéquivalence de deux formulations orales de MMF, deux comprimés de 500 mg se sont révélés équivalents à quatre gélules de 250 mg.
Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières
Dans une étude à dose unique chez des patients atteints de insuffisance rénale chronique sévère(Taux de filtration glomérulaire< 25 мл/мин/1.73 м 2) AUC МФК была на 28-75% больше, чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUCМФКГ в 3-6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, что согласуется с известными данными о почечном выведении МФКГ.
Il n'existe aucune étude sur l'administration répétée de mycophénolate mofétil en cas d'insuffisance rénale chronique sévère.
Chez les patients avec Après transplantation, l'ASC moyenne 0-12 de la MPK était comparable à celle des patients dont le greffon a commencé à fonctionner immédiatement après la transplantation, et l'ASC moyenne 0-12 de la MPK dans le plasma était 2 à 3 fois plus élevée.
Patients présentant des lésions hépatiques. Chez des volontaires atteints de cirrhose alcoolique du foie, après administration orale de MMF, aucun changement dans la pharmacocinétique du MPA et du MPCG n'a été détecté, ce qui indique que les lésions du parenchyme hépatique ne constituent pas une contre-indication à l'administration de MMF. L’impact de la pathologie hépatique sur ce processus dépend probablement de la maladie spécifique. En cas de maladie du foie avec atteinte prédominante des voies biliaires (par exemple cirrhose biliaire primitive), l'effet peut être différent.
Chez les patients âgés et séniles(≥ 65 ans) la pharmacocinétique n’a pas été étudiée.

Indications pour l'utilisation:

Prévention du rejet aigu d’organe et traitement du rejet d’organe réfractaire au traitement chez les patients après une allogreffe rénale.
Prévention du rejet aigu d'organe et amélioration de la survie du greffon et de la survie des patients après une transplantation cardiaque allogénique.
Prévention du rejet aigu d'organe chez les patients après une allogreffe hépatique.
Cellcept est prescrit en association avec de la cyclosporine et des corticostéroïdes.

Contre-indications :

Sensibilité individuelle accrue au Cellcept, à l'acide mycophénolique et à d'autres composants du médicament. Avec prudence - maladies gastro-intestinales (en phase aiguë).

Conseil d'utilisation et posologie :

Prévention du rejet de greffe de rein. Il est recommandé aux patients ayant subi une transplantation rénale de prendre 1,0 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Bien qu'une dose de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g) se soit également révélée sûre et efficace dans des études cliniques, son bénéfice en termes d'efficacité chez les patients transplantés rénaux n'a pas été établi. Les patients recevant 2 g de MMF par jour présentaient un profil de sécurité généralement meilleur que ceux recevant une dose quotidienne de 3 g.
Prévention du rejet de transplantation cardiaque.
Prévention du rejet de greffe du foie. La posologie recommandée est de 1,5 g 2 fois par jour (dose quotidienne 3 g).
Traitement du rejet de première transplantation rénale ou réfractaire. La posologie recommandée est de 1,5 g 2 fois par jour (dose quotidienne 3 g).
Après une transplantation rénale, cardiaque ou hépatique, la première dose de Cellcept doit être prise le plus tôt possible.
Dosage dans des cas particuliers
À neutropénie(nombre absolu de neutrophiles< 1300 в 1 мкл крови) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента.
Chez les patients avec chronique sévère insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire inférieur à 25 ml/min/1,73 m2) en dehors de la période post-transplantation immédiate ou après un traitement pour un rejet aigu ou réfractaire, des doses supérieures à 1 g 2 fois par jour doivent être évitées.
Il n'existe pas de données disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ayant subi une transplantation cardiaque ou hépatique.
Ajustements posologiques chez les patients atteints fonction de greffe rénale retardée non requis.
Patients ayant subi une greffe de rein et souffrant de graves lésions du parenchyme hépatique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Il n'existe aucune donnée sur les patients atteints d'une maladie parenchymateuse hépatique grave ayant subi une transplantation cardiaque.
U patients âgés et séniles(≥ 65 ans) ayant subi une transplantation rénale, la dose recommandée est de 1 g 2 fois par jour, et après une transplantation cardiaque ou hépatique - 1,5 g 2 fois par jour (voir « Instructions particulières »).
Enfants: L'innocuité et l'efficacité du médicament chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Les données pharmacocinétiques obtenues chez les enfants ayant subi une transplantation rénale sont très limitées et chez les enfants après une transplantation cardiaque ou hépatique, il n'existe aucune donnée.

Effet secondaire

Le profil des effets secondaires associés à l’utilisation de médicaments immunosuppresseurs est souvent difficile à déterminer en raison de la présence d’une maladie sous-jacente et de l’utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.
Données d'essais cliniques
Les principaux effets indésirables associés à l'utilisation du MMF en association avec la cyclosporine et les corticostéroïdes pour la prévention du rejet d'une greffe rénale, cardiaque ou hépatique sont la diarrhée, la leucopénie, le sepsis et les vomissements ; Il existe également des preuves d'une incidence accrue d'infections opportunistes.
Le profil d'innocuité du MMF dans le traitement du rejet rénal réfractaire est similaire à celui de la prévention du rejet rénal lors de l'utilisation du médicament à la dose de 3 g par jour. La diarrhée et la leucopénie, suivies de l'anémie, des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales et du sepsis, étaient les effets indésirables prédominants, survenant plus souvent chez les patients sous MMF que chez les patients recevant des corticostéroïdes intraveineux.
Néoplasmes malins. Chez les patients ayant subi une transplantation rénale, cardiaque ou hépatique et suivis pendant au moins 1 an, des maladies lymphoprolifératives ou des lymphomes se sont développés chez 0,4 à 1 % des patients recevant du MMF (à des doses de 2 ou 3 g par jour) en association avec d'autres immunosuppresseurs. Un carcinome cutané (à l'exclusion du mélanome) a été observé chez 1,6 à 4,2 % des patients, des tumeurs malignes d'autres types - chez 0,7 à 2,1 % des patients. Les données de sécurité sur trois ans chez les patients transplantés rénaux ou cardiaques n'ont révélé aucun changement inattendu dans l'incidence des tumeurs malignes par rapport aux taux sur un an. Après transplantation hépatique, les patients ont été suivis pendant au moins 1 an, mais moins de 3 ans.
Dans le traitement du rejet rénal réfractaire, l'incidence des lymphomes sur un suivi moyen de 42 mois était de 3,9 %.
Infections opportunistes. Le risque d'infections opportunistes est augmenté chez tous les patients post-greffe et augmente avec le degré d'immunosuppression. Lorsque le MMF (2 ou 3 g par jour) était prescrit en association avec d'autres immunosuppresseurs chez des patients observés pendant 1 an après une transplantation rénale (à la dose de 2 g par jour), une transplantation cardiaque et hépatique, les infections les plus fréquentes étaient les candidoses du peau et muqueuses, virémie CMV/syndrome CMV (13,5 %) et infection causée par le virus de l'herpès simplex. Chez les patients âgés et séniles (≥ 65 ans), traités par MMF dans le cadre d'un traitement immunosuppresseur combiné, le risque de certaines infections (y compris les formes tissulaires invasives d'infection manifeste à cytomégalovirus), ainsi qu'éventuellement d'hémorragie gastro-intestinale et d'œdème pulmonaire, est plus élevé. que chez les patients plus jeunes.
Événements indésirables rapportés chez ≥ 10 % et 3 à 10 % des patients recevant du MMF en association avec de la cyclosporine et des corticostéroïdes après une transplantation rénale, cardiaque et hépatique.
Corps dans son ensemble ≥ 10 % : asthénie, fièvre, maux de tête, infections, douleurs (dans l'abdomen, le bas du dos, la poitrine), œdème périphérique, septicémie, ascite, ballonnements, hernie, péritonite, hoquet.
3 - 10%: kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), gonflement du visage, syndrome pseudo-grippal, saignements, hernie, malaise, douleurs pelviennes, cellulite, douleurs au cou, peau pâle.
Système sanguin et système lymphatique ≥ 10 % : anémie (y compris hypochrome), leucocytose, leucopénie, thrombocytopénie, ecchymoses.
3 - 10%: ecchymoses, polycythémie, pétéchies, augmentation du temps de prothrombine et de thromboplastine, pancytopénie.
Voie génito-urinaire ≥ 10 % : hématurie, nécrose tubulaire rénale, infections des voies urinaires, dysfonctionnement rénal, oligurie.
3 - 10%: albuminurie, dysurie, hydronéphrose, impuissance, pyélonéphrite, mictions fréquentes, hématurie, nycturie, insuffisance rénale, incontinence et rétention urinaire ; insuffisance rénale aiguë, gonflement du scrotum.
Système cardiovasculaire ≥ 10 % : hypertension artérielle, arythmie, bradycardie, insuffisance cardiaque, hypotension, épanchement péricardique.
3 - 10%: angine de poitrine, hypotension, y compris orthostatique, tachycardie, bradycardie, thrombose, évanouissement, vasodilatation ; arythmies (extrasystoles supraventriculaires et ventriculaires, fibrillation et flutter auriculaires, tachycardies supraventriculaires et ventriculaires), arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, hypertension pulmonaire, vasospasme, augmentation de la pression veineuse.
Métabolisme ≥ 10 % : acidose (métabolique ou respiratoire), prise de poids, hypervolémie ; cicatrisation altérée des plaies.
3 - 10% après transplantation rénale : acidose (métabolique ou respiratoire), prise de poids, déshydratation, hypervolémie, goutte, hypovolémie, hypoxie, soif, amaigrissement, alcalose.
Valeurs de laboratoire ≥ 10% : hyperglycémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hypophosphatémie ; hyperbilirubinémie, augmentation de l'azote résiduel, augmentation de la créatinine, augmentation de l'activité enzymatique (LDH, AST, ALT) dans le sérum sanguin, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hyperuricémie, hypomagnésémie, hyponatrémie ; hypocalcémie, hypoprotéinémie.
3 - 10%: augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline, de la gamma-glutamyl transpeptidase, de la LDH, de l'AST et de l'ALT dans le sérum sanguin, augmentation de la créatinine sérique, hypercalcémie, hyperlipidémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hypoprotéinémie, hyperuricémie, hypochlorémie, hypophosphatémie ; hyponatrémie.
Tractus gastro-intestinal : > 10 % : dyspepsie, vomissements, constipation, diarrhée, candidose buccale, cholangite, ictère cholestatique, hépatite, anorexie.
3 - 10%: dysphagie, gingivite, hyperplasie gingivale, stomatite, œsophagite, gastrite, gastro-entérite, hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastrique, hémorragie intestinale, occlusion intestinale, méléna, lésions rectales, candidose gastro-intestinale.
Organes respiratoires ≥ 10 % : augmentation de la toux, essoufflement, pharyngite, pneumonie, bronchite ; asthme bronchique, épanchement pleural, rhinite, sinusite ; atélectasie.
3 - 10%: asthme, épanchement pleural, œdème pulmonaire, rhinite, sinusite, apnée, atélectasie, bronchite, épistaxis, hémoptysie, néoplasmes, pneumothorax, œdème pulmonaire, augmentation de la production d'expectorations, modification de la voix, hyperventilation, candidose des voies respiratoires, rhinite.
Peau et annexes ≥ 10 % : acné, herpès simplex, zona, éruption cutanée, démangeaisons, transpiration excessive.
3 - 10%: perte de cheveux, néoplasmes cutanés bénins, dermatite fongique, herpès simplex, zona, hirsutisme, démangeaisons, cancer de la peau, hypertrophie cutanée, transpiration excessive, ulcères cutanés, éruption cutanée, transpiration excessive, acné, hémorragie, zona, hirsutisme, néoplasmes cutanés bénins, ulcères cutanés, éruption vésiculobulleuse.
Système nerveux ≥ 10 % : vertiges, insomnie, tremblements ; agitation psychomotrice, anxiété, confusion, dépression, hypertonie, paresthésies, somnolence, tremblements.
3 - 10%: agitation psychomotrice, dépression, hypertonie des muscles squelettiques, paresthésies, somnolence ; convulsions, labilité émotionnelle, hallucinations, neuropathie, diminution de la mémoire, vertiges ; délire, bouche sèche, neuropathie, psychose, trouble de la pensée.
Système musculo-squelettique ≥ 10 % : crampes dans les jambes, douleurs musculaires, faiblesse musculaire.
3 - 10%: douleurs articulaires, crampes dans les jambes, douleurs musculaires, faiblesse musculaire, ostéoporose.
Organes des sens ≥ 10 % : amblyopie.
3 - 10% : amblyopie, cataractes, conjonctivite ; déficience visuelle, surdité, douleurs aux oreilles, hémorragies oculaires, vertiges vestibulaires.
Système endocrinien 3 - 10 % : diabète sucré, maladie parathyroïdienne; Syndrome de Cushing, hypothyroïdie.
Dans la prévention du rejet de transplantation rénale, le profil d'innocuité du MMF à une dose quotidienne de 2 g était légèrement meilleur qu'à une dose quotidienne de 3 g.
Utilisation du médicament après l'enregistrement
Organes digestifs : colite (parfois d'étiologie à cytomégalovirus), pancréatite, cas isolés d'atrophie des villosités intestinales.
Le système immunitaire: des cas isolés d'infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital (méningite, endocardite infectieuse), une augmentation de la fréquence de certaines infections comme la tuberculose et les infections mycobactériennes atypiques.

Surdosage :

Il n'existe aucune donnée sur un surdosage de mycophénolate mofétil chez l'homme.
Le MPA ne peut pas être éliminé du corps par hémodialyse. Cependant, à des concentrations plasmatiques élevées de MPAG (> 100 μg/ml), de petites quantités sont encore excrétées. Les chélateurs des acides biliaires, tels que la cholestyramine, peuvent aider à éliminer le MPA de l'organisme en augmentant son excrétion.
Interactions médicamenteuses
Acyclovir. L'utilisation concomitante de mycophénolate mofétil et d'acyclovir augmente les concentrations plasmatiques des deux médicaments en cas d'insuffisance rénale, probablement en raison d'une compétition pour la sécrétion tubulaire, ce qui peut entraîner une augmentation supplémentaire des concentrations des deux médicaments.
Antiacides contenant de l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium réduire l’absorption du mycophénolate mofétil.
Cholestyramine : Après avoir administré une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des volontaires sains ayant préalablement pris 4 g de cholestyramine 3 fois par jour pendant 4 jours, une diminution de 40 % de l'ASC du MPA a été observée. Des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante de MMF et de médicaments affectant la recirculation entérohépatique.
Cyclosporine : Cellcept n'affecte pas la pharmacocinétique de la cyclosporine.
Ganciclovir : Selon les résultats d'une étude avec une dose orale unique des doses recommandées de mycophénolate mofétil et une administration intraveineuse de ganciclovir, aucun changement significatif dans la pharmacocinétique du MPA n'est attendu, il n'est donc pas nécessaire d'ajuster la dose de mycophénolate mofétil. Si Cellcept et le ganciclovir sont prescrits à des patients présentant une insuffisance rénale, les patients doivent être étroitement surveillés.
Contraceptifs oraux: Le MMF n'affecte pas la pharmacocinétique des contraceptifs oraux ni la suppression de l'ovulation sous l'influence des contraceptifs oraux.
Triméthoprime/sulfaméthoxazole : n’affectent pas la biodisponibilité du MPA.
Tacrolimus : L'ASC de MFK augmente de 30 % et l'AUC de MFKG diminue d'environ 20 %. La concentration maximale de MPA n'a pas changé et le MPCG a diminué de 20 %. Cela peut être dû en partie à une augmentation de la sécrétion biliaire de MPA associée à une augmentation de la recirculation entérohépatique du MPA, car l'augmentation des concentrations de MPA après l'administration de tacrolimus était plus prononcée vers la fin de la courbe concentration-temps (4 à 12 heures après l'administration). Chez les patients prenant du tacrolimus, la dose de MMF ne doit pas dépasser 1 g 2 fois par jour. Les patients doivent être étroitement surveillés. Les données sur la pharmacocinétique du MPA chez les patients après une transplantation hépatique au cours d'un traitement concomitant par le MMF et le tacrolimus sont limitées. Dans une étude de l'effet du MMF sur la pharmacocinétique du tacrolimus chez des patients ayant subi une transplantation hépatique stable, l'ASC du tacrolimus après des doses répétées de MMF à la dose de 1,5 g deux fois par jour a augmenté d'environ 20 %.
Autres interactions : Les bloqueurs de la sécrétion tubulaire (probénicide) augmentent la concentration de MPAG.
Vaccins vivants : ne doit pas être administré aux patients immunodéprimés. La production d’anticorps en réponse à d’autres vaccins peut être réduite.
Grossesse, allaitement
Médicament de catégorie C.
Lors de la prescription du médicament à des rats et des lapins gravides pendant la période d'organogenèse, des effets indésirables sur le fœtus ont été notés (y compris des malformations) ; ces effets se sont produits à des doses qui n'étaient pas connues pour provoquer une toxicité maternelle et à des doses inférieures à celles recommandées pour une utilisation clinique après une transplantation rénale, cardiaque ou hépatique. Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Cependant, comme le médicament est tératogène chez les animaux, il peut également avoir des effets néfastes sur le fœtus humain. Le MMF ne peut être prescrit aux femmes enceintes que dans les cas où le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque possible pour le fœtus.
Le traitement par MMF ne doit pas être débuté avant l'obtention d'un résultat négatif à un test de grossesse utilisant un test sérique ou urinaire avec une sensibilité d'au moins 50 mUI/mL. Avant de commencer le traitement par MMF, pendant le traitement et pendant 6 semaines après son achèvement, il est obligatoire d'utiliser des méthodes de contraception efficaces, même si la femme a des antécédents d'infertilité (à l'exception d'une hystérectomie antérieure). Si l’abstinence sexuelle n’est pas possible, il est nécessaire d’utiliser simultanément deux méthodes de contraception fiables. Si une grossesse survient pendant le traitement, il est nécessaire de discuter de l'opportunité de la maintenir avec votre médecin.
Chez le rat, Cellcept est excrété dans le lait. On ne sait pas si le MMF est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et que CellCept peut entraîner des effets indésirables graves chez les nourrissons, le choix entre la poursuite de l'allaitement ou la prise du médicament est fait en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère.

instructions spéciales

Comme pour l’immunosuppression combinée en général, lorsque le MMF est prescrit en tant que composant d’un régime immunosuppresseur, il existe un risque accru de développer des lymphomes et d’autres tumeurs malignes, en particulier de la peau (voir « Effets secondaires »). Ce risque ne semble pas lié à l’utilisation d’un médicament en soi, mais à l’intensité et à la durée de l’immunosuppression.
Comme pour tous les patients présentant un risque accru de cancer de la peau, l’exposition au soleil et aux rayons ultraviolets doit être limitée en portant des vêtements appropriés et couverts et en utilisant des écrans solaires à indice de protection élevé.
Les patients recevant du MMF doivent être informés de signaler rapidement à leur médecin tout signe d'infection, de saignement, d'hémorragie ou tout autre signe d'aplasie médullaire.
Une suppression excessive du système immunitaire peut également augmenter la susceptibilité aux infections, notamment aux infections opportunistes, à la septicémie et à d’autres infections mortelles. La vaccination peut être moins efficace pendant le traitement par MMF ; L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée. La vaccination contre la grippe peut être administrée conformément aux directives nationales.
Étant donné que la prise de MMF peut s'accompagner d'effets indésirables du tractus gastro-intestinal, il faut faire preuve de prudence lors de la prescription de MMF à des patients atteints de maladies du tube digestif au stade aigu.
Le MMF étant un inhibiteur de l'IMPDH, d'un point de vue théorique, il ne doit pas être prescrit aux patients présentant un déficit héréditaire rare d'origine génétique en hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase (syndromes de Lesch-Nyen et de Kelly-Siegmiller).
L'administration concomitante du MMF et de l'azathioprine n'est pas recommandée car les deux médicaments sont des dépresseurs de la moelle osseuse et leur utilisation concomitante n'a pas été étudiée.
Des précautions doivent être prises lors de la prescription concomitante de MMF avec des médicaments qui affectent la circulation entérohépatique, car ils peuvent réduire l'efficacité du MMF (voir « Interactions médicamenteuses »).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique sévère, des doses supérieures à 1 g 2 fois par jour doivent être évitées.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un retard dans la fonction du greffon rénal, mais ils doivent être étroitement surveillés. Il n'existe aucune donnée disponible pour les patients ayant subi une transplantation cardiaque ou hépatique et présentant une insuffisance rénale sévère.
Les patients âgés peuvent présenter un risque plus élevé d’événements indésirables que les patients plus jeunes.
Contrôle laboratoire : Lors du traitement du MMF, il est nécessaire de déterminer la formule sanguine complète au cours du premier mois - chaque semaine, pendant les deuxième et troisième mois de traitement - deux fois par mois, puis pendant la première année - mensuellement. La neutropénie peut être associée au MMF, à d'autres médicaments, à des infections virales ou à une combinaison de ces raisons. En cas de neutropénie (nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1 300 pour 1 µl), il est nécessaire d'interrompre le traitement par MMF ou de réduire la dose, tout en surveillant attentivement ces patients.
Manipulation du médicament
Étant donné que Cellcept a montré un effet tératogène lors d'expériences sur des rats et des lapins, les comprimés de Cellcept ne doivent pas être brisés et l'intégrité des gélules de Cellcept ne doit pas être endommagée. Eviter l'inhalation de la poudre contenue dans les gélules Cellcept ou tout contact direct avec la peau ou les muqueuses. Si cela se produit, vous devez laver soigneusement la zone avec de l’eau et du savon et vos yeux avec juste de l’eau.

Formulaire de décharge:

et emballage
Gélules 250 mg - 100, 300 pcs.
Comprimés 500 mg - 4, 50, 100, 150, 500 pcs.

Date de péremption :

3 années. Le médicament ne doit pas être utilisé après la date de péremption (EXP) indiquée sur l'emballage.

Conditions de stockage:

Conserver à des températures allant jusqu'à 30 C, à l'abri de la lumière et de l'humidité.
Garder hors de la portée des enfants.

Conditions de délivrance en pharmacie :

Dispensé sur prescription médicale.

Fabricant:

"F. Hoffmann-La Roche Ltd.", produit par "Roche S.p.A.", Italie
Adresse légale du fabricant :
Roche S.p.A., Via Morelli 2, 20090 Segrate, Milan, Italie
Roche S.p.A., Via Morelli 2, 20090 Segrate, Milan, Italie
Les plaintes des consommateurs doivent être envoyées au bureau de représentation à Moscou :
125445, rue Smolnaïa 24D,

Les informations sur la page ont été vérifiées par le médecin-thérapeute E.I. Vasilyeva.

1 comprimé pelliculé contient 500 mg de mycophénolate mofétil ; 10 pièces sous blister, 5 ou 15 ampoules par paquet. 1 capsule contient 250 mg de mycophénolate mofétil, 10 pièces sous blister, 10 ou 30 ampoules par emballage.

effet pharmacologique

Bloque l'inosine monophosphate déshydrogénase et inhibe la synthèse des nucléotides de guanine.

Pharmacocinétique

Rapidement et complètement absorbé pour former un métabolite actif. Biodisponibilité - 94% (administration orale). La prise alimentaire n'affecte pas le degré d'absorption. Après avoir pris le médicament, après 6 à 12 heures, une augmentation secondaire de sa concentration dans le plasma est observée en raison de la circulation entérohépatique ; 97% liés à l'albumine plasmatique. Métabolisé par la glucuronyl transférase pour former un glucuronide phénolique inactif. Après administration orale, 93 % de la dose est excrétée dans les urines et 6 % dans les selles ; la majorité (environ 87 %) est excrétée dans l’urine sous forme de glucuronide phénolique.

Pharmacodynamie

Supprime la synthèse des nucléotides guanosine. Il a un effet plus prononcé sur les lymphocytes T que sur les autres cellules.

Indications d'utilisation Cellcept

Prévention et traitement du rejet de tissu réfractaire chez les patients après transplantation rénale allogénique (en association avec la cyclosporine et les corticostéroïdes).

Contre-indications à l’utilisation de Cellcept

Hypersensibilité (y compris à l'acide mycophénolique), enfance.

Cellcept Utilisation pendant la grossesse et les enfants

Prescrit lorsque le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque possible pour le fœtus. Le choix entre l'allaitement ou la prise du médicament se fait en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère.

Effets secondaires de Cellcept

Vomissements, diarrhée, leucopénie, septicémie, incidence accrue de complications infectieuses ; rarement - maux de tête, insomnie, tremblements, fièvre, douleurs thoraciques et lombaires, hypertension artérielle ; essoufflement, toux; œdème périphérique, hématurie, anémie, leucocytose, leucopénie, thrombocytopénie, hyper ou hypokaliémie, hyperglycémie, hypophosphatémie, hypercholestérolémie.

Interactions médicamenteuses

Lorsqu'il est associé à l'acyclovir et à des médicaments libérés par sécrétion tubulaire (probénécide), les concentrations plasmatiques de tous les composants de l'association augmentent. Les antiacides contenant de l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium et de la cholestyramine réduisent l'absorption. L'interaction avec l'azathioprine n'a pas été étudiée.

Posologie de Cellcept

Par voie orale, pour prévenir le rejet des greffes de rein - 1 g 2 fois par jour, la première dose doit être prise dans les 72 heures suivant la transplantation ; traitement du rejet réfractaire - 1,5 g 2 fois par jour ; chez les patients ayant un débit de filtration glomérulaire inférieur à 25 ml/min/1,73 m2 - pas plus de 2 g/jour.

Numéro d'enregistrement

Nom commercial
CellCept®

Dénomination commune internationale ou nom générique
Mycophénolate mofétil

Forme posologique
Gélules

Composé
Une capsule contient :

substance active: mycophénolate mofétil – 250 mg ;
Excipients : amidon de maïs prégélatinisé – 29,76 mg, croscarmellose sodique – 11,90 mg, povidone (K-90) – 5,95 mg, stéarate de magnésium – 4,50 mg ;
coquille: corps - gélatine, dioxyde de titane (E171), colorant oxyde de fer rouge (E172), colorant oxyde de fer jaune (E172) ; capuchon – gélatine, dioxyde de titane (E171), colorant carmin indigo (E132) ;
encre pour écrire sur la capsule: gomme laque, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium.

Description
Capsules de gélatine dure n°1, constituées d'un corps brun clair opaque et d'une coiffe bleu clair opaque. Sur le corps il y a l'inscription « Roche » en noir, sur le couvercle - « CellCept 250 » en noir ; le contenu des capsules est une poudre granuleuse fine, partiellement agglomérée, allant du blanc au presque blanc.

Groupe pharmacothérapeutique
Immunosuppresseur

Code ATX

Propriétés pharmacologiques
Immunosuppresseur, inhibiteur de l'inosine monophosphate déshydrogénase
Le mycophénolate mofétil (MMF) est un ester 2-morpholinoéthylique de l'acide mycophénolique (MPA). Le MPA est un inhibiteur puissant, sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) qui inhibe la synthèse de novo des nucléotides de guanosine. Le mécanisme par lequel le MPA inhibe l'activité enzymatique de l'IMPDH semble être dû au fait que le MPA imite structurellement à la fois le cofacteur nicotinamide dinucléotide phosphate et la molécule d'eau catalysante. Cela empêche l'oxydation de l'IMP en xanthose-5-monophosphate, une étape critique dans la biosynthèse de novo des nucléotides de guanosine. Le MPA a un effet cytostatique plus prononcé sur les lymphocytes que sur les autres cellules, car la prolifération des lymphocytes T et B dépend fortement de la synthèse de novo des purines, tandis que d'autres types de cellules peuvent contourner les voies métaboliques.

Efficacité
Dans les études cliniques visant à prévenir le rejet après une transplantation rénale, cardiaque et hépatique, Cellcept® a été utilisé en association avec les médicaments suivants : immunoglobuline antithymocytaire, OKT3 (orthoclone d'anticorps monoclonaux de souris), cyclosporine et glucocorticoïdes.

Prévention du rejet de greffe
Adultes
La sécurité et l'efficacité de Cellcept® en association avec des glucocorticoïdes et de la cyclosporine ont été évaluées chez des patients après une transplantation rénale, cardiaque et hépatique.
Enfants
La sécurité, la pharmacocinétique et l'efficacité de Cellcept® en association avec des glucocorticoïdes et de la cyclosporine chez les enfants après une transplantation rénale ont été évaluées dans une étude portant sur 100 enfants âgés de 3 mois à 18 ans.

Greffe du rein
Adultes
En association avec des glucocorticoïdes et de la cyclosporine, Cellcept® a réduit de manière statistiquement significative l'incidence d'échec du traitement au cours des 6 premiers mois après la transplantation et les rejets histologiquement prouvés au cours du traitement ; à la dose de 2 g/jour, il a réduit l'incidence cumulée de décès du greffon et de mortalité chez 12 mois après la transplantation rénale, mais à la dose de 3 g par jour, le taux de retrait prématuré de l'étude pour quelque raison que ce soit augmente.
Enfants
Chez les enfants après transplantation rénale de tous les groupes d'âge, Cellcept® (poudre pour suspension) a été pris à des doses de 600 mg/m2 deux fois par jour (jusqu'à 1 g deux fois par jour).
L'incidence globale des rejets histologiquement prouvés à 6 mois de la période post-transplantation était comparable aux valeurs de cet indicateur chez les adultes et était similaire dans différents groupes d'âge. L'incidence cumulée d'échec du greffon (5 %) et de mortalité (2 %) 12 mois après la transplantation était comparable à celle observée chez les adultes ayant subi une transplantation rénale.

Transplantation cardiaque
Rejet
Il n'y avait aucune différence dans l'incidence des rejets histologiquement prouvés conduisant à une altération hémodynamique dans les groupes CellCept® et azathioprine.
Survie
Le MMF est supérieur à l'azathioprine en termes de mortalité et de transplantation répétée en transplantation cardiaque.

Transplantation hépatique
CellCept®, en association avec des corticostéroïdes et de la cyclosporine, s'est avéré plus efficace que l'azathioprine pour prévenir le rejet aigu et a assuré une survie similaire à l'azathioprine.

Données de sécurité préclinique
À des doses 2 à 3 fois supérieures aux doses thérapeutiques pour les transplantations rénales et 1,3 à 2 fois supérieures à celles des patients après une transplantation cardiaque, le MMF n'a pas stimulé la formation de tumeurs et n'a pas affecté la fertilité des rats mâles.

Deux tests de génotoxicité ont indiqué qu'à des doses provoquant une toxicité grave, le MMF peut potentiellement provoquer une instabilité chromosomique. Dans d’autres tests de génotoxicité, le médicament n’a montré aucune activité mutagène.

Dans des expériences sur la fertilité et la reproduction de rats femelles, l'administration orale du médicament a provoqué des malformations (notamment anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) chez la première génération de petits sans aucun effet toxique sur la mère. Dans les générations suivantes de progéniture, aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n'a été noté.

Dans les études de tératogénicité chez le rat, une résorption fœtale et des malformations congénitales chez la progéniture ont été observées (notamment anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie chez le rat et malformations du système cardiovasculaire, des reins, ectopie du cœur et des reins, hernies diaphragmatiques et ombilicales chez la progéniture du lapin) avec aucune preuve de toxicité sur la mère.

Dans les études toxicologiques du MMF chez l'animal, les principales lésions étaient localisées dans les organes hématopoïétiques et lymphoïdes et se produisaient à des niveaux d'exposition systémique au médicament équivalents ou inférieurs au niveau d'exposition à la dose clinique de 2 g par jour recommandée. pour les patients après une transplantation rénale. Le profil de toxicité non clinique du MMF est cohérent avec les événements indésirables observés dans les études cliniques chez l'homme, qui ont fourni des données de sécurité plus pertinentes pour la population de patients (voir la section Effets indésirables).

Pharmacocinétique
Les caractéristiques pharmacocinétiques du MMF ont été étudiées chez des patients ayant subi une transplantation rénale, cardiaque et hépatique. En général, chez les patients ayant subi une transplantation rénale ou cardiaque, le profil pharmacocinétique du MPA est le même. Au début de la période post-transplantation, les patients ayant subi une transplantation hépatique et recevant du MMF à la dose de 1,5 g ont des concentrations de MPA qui sont les mêmes que chez les patients ayant subi une transplantation rénale et recevant du MMF à la dose de 1 g.

Succion
Après administration orale, une absorption rapide et complète et un métabolisme complet de premier passage du MMF se produisent avec la formation du métabolite actif, le MPA. La biodisponibilité du MMF lorsqu'il est administré par voie orale, conformément à l'aire sous la courbe concentration-temps (AUC), est en moyenne de 94 % de celle lorsqu'il est administré par voie intraveineuse. Après administration orale, les concentrations plasmatiques de MMF ne sont pas détectables (en dessous du seuil de détection - 0,4 µg/ml).

Au début de la période post-transplantation (jusqu'à 40 jours après une transplantation rénale, cardiaque ou hépatique), les valeurs moyennes d'AUCMPA étaient environ 30 % inférieures et les concentrations maximales étaient environ 40 % inférieures à celles de la période post-transplantation tardive (3 à 6 mois après transplantation). La prise alimentaire n'affecte pas le degré d'absorption du MMF (AUCMPA) lorsqu'il est administré à raison de 1,5 g deux fois par jour chez les patients après une transplantation rénale. Cependant, la concentration maximale de MPA lors de la prise du médicament avec de la nourriture est réduite de 40 %.

Dans une étude de bioéquivalence de deux formulations orales de MMF, deux comprimés de 500 mg se sont révélés équivalents à quatre gélules de 250 mg.

Distribution
En règle générale, environ 6 à 12 heures après la prise du médicament, on observe une augmentation secondaire de la concentration plasmatique de MPA, ce qui indique une recirculation hépatique-intestinale du médicament. Avec l'utilisation simultanée de cholestyramine, l'AUCMPK est réduite d'environ 40 %, indiquant une interruption de la recirculation entérohépatique.

À des concentrations cliniquement significatives, le MPA est lié à 97 % à l’albumine plasmatique.

Métabolisme
Le MPA est métabolisé principalement par la glucuronyl transférase (isoforme du gène UGT1A9) pour former le glucuronide phénolique pharmacologiquement inactif (MPG). In vivo, le MPAG est reconverti en MPA libre lors de la recirculation entérohépatique pour former un glucuronide d'acyle, qui a une activité pharmacologique et peut être à l'origine de certains des effets secondaires du MPA (diarrhée, leucopénie).

Suppression
Après administration orale de MMF radiomarqué, 93 % de la dose reçue est excrétée dans les urines et 6 % dans les selles. La majeure partie (environ 87 %) de la dose administrée est excrétée dans l’urine sous forme de MPCG. De petites quantités de médicament (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.

Les concentrations cliniquement détectables de MPA et de MPAG ne sont pas éliminées par hémodialyse. Cependant, à des concentrations plus élevées de MPAG (> 100 µg/ml), une partie peut être éliminée. Les chélateurs des acides biliaires tels que la cholestyramine réduisent l'AUCMPK en interrompant la recirculation entérohépatique.

La distribution du MPA dépend de plusieurs transporteurs : le polypeptide de transport d'anions organiques (TPOA) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MDR-2). Les isoformes TPOA, BAMLU-2 et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) sont des transporteurs associés à l'excrétion du glucuronide par la bile. La protéine de multirésistance aux médicaments -1 peut également être impliquée dans le transport du MPA, mais sa participation est limitée au processus d'absorption. Le MPA et ses métabolites ont le potentiel de réagir avec les transporteurs d'anions organiques dans les reins.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières
Dans une étude à dose unique chez des patients Avecinsuffisance rénale chronique sévère(Taux de filtration glomérulaire<25 мл/мин/1.73 м2) AUCМФК была на 28-75% больше, чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUCМФКГ в 3-6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, чем у здоровых добровольцев и пациентов с умеренным поражением почек, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ.

Aucune étude n’a été menée sur l’administration répétée de MMF en cas d’insuffisance rénale chronique sévère.

Chez les patients présentant un retard de fonction du greffon rénal après transplantation, l'ASC0-12 moyenne du MPA est comparable à celle des patients dont le greffon a commencé à fonctionner sans délai après la transplantation. Chez les patients présentant un retard dans la fonction du greffon rénal, une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration de MPA dans le plasma sanguin peut être observée. Il n'est probablement pas nécessaire d'ajuster la dose de CellCept® chez ces patients (voir rubrique « Posologie dans des cas particuliers »). La valeur moyenne de l'ASC0-12 du MPCG dans le plasma était 2 à 3 fois plus élevée que chez les patients dont le greffon a commencé à fonctionner sans délai après la transplantation.

Chez les patients avec un greffon essentiellement non fonctionnel après une transplantation rénale, une augmentation de la concentration de MPCG dans le plasma sanguin a été observée ; Le cumul des MFC, s’il est noté, était dans une bien moindre mesure que celui des MFCG.

Patients présentant des lésions hépatiques. Chez des volontaires atteints de cirrhose alcoolique du foie, après administration orale de MMF, aucun changement dans la pharmacocinétique du MPA et du MPCG n'a été détecté. L’impact de la pathologie hépatique sur ce processus dépend probablement de la maladie spécifique. En cas de maladie hépatique avec atteinte prédominante des voies biliaires (par exemple cirrhose biliaire primitive), des modifications de la pharmacocinétique du MPA et du MPCG ne peuvent être exclues.

Chez les patients pédiatriques(≤ 18 ans) chez les receveurs de transplantation rénale après administration orale de MMF à la dose de 600 mg/m2 deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 1 g deux fois par jour), l'ASC du MPA est comparable à celle observée chez les patients adultes transplantés rénaux recevant le médicament à la dose de 1 g deux fois par jour, au début et à la fin de la période post-transplantation. Les valeurs de l'ASC du MPA ne différaient pas entre les groupes d'âge au début et à la fin des périodes de transplantation.

Chez les patients âgés et séniles(³65 ans) la pharmacocinétique n’a pas été étudiée.

Indications pour l'utilisation
Cellcept ® utilisé sous forme de thérapie combinée avec de la cyclosporine et des glucocorticostéroïdes.

Adultes et enfants avec une surface corporelle >1,25 m2(âge approximatif plus de 12 ans) :
- prévention du rejet aigu du greffon chez les patients après transplantation rénale allogénique.

Adultes:
- prévention du rejet aigu du greffon chez les patients après transplantation cardiaque allogénique ;
- prévention du rejet aigu du greffon chez les patients après une allogreffe hépatique.

Contre-indications
Sensibilité individuelle accrue au MMF, au MPA et à d’autres composants du médicament.

Déficit en hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase (une maladie génétique rare causée par un déficit héréditaire en hypoxanthine guanine phosphoribosyl transférase - syndromes de Lesch-Nyen et Kelly-Siegmiller).

Utilisation concomitante avec l'azathioprine (les deux médicaments dépriment la moelle osseuse ; leur utilisation simultanée n'a pas été étudiée).

Enfants avec surface corporelle<1.25 м2 (примерный детский возраст до 12 лет).

Grossesse (l'utilisation de Cellcept® est contre-indiquée pendant la grossesse en raison de son potentiel mutagène et tératogène).

Femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de méthodes de contraception très efficaces.

Période d'allaitement.

Soigneusement
Maladies du tractus gastro-intestinal (GIT) (en phase aiguë), utilisation simultanée du MMF avec du tacrolimus, du sirolimus, avec des médicaments qui affectent la recirculation hépato-intestinale.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement
L'utilisation de Cellcept® est contre-indiquée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthodes de contraception très efficaces.

Avant de commencer le traitement, les patients ayant un potentiel reproducteur, hommes et femmes, doivent être informés du risque accru de mort fœtale et de malformations congénitales ; Vous devriez être conseillée sur les mesures à prendre pour prévenir une grossesse et planifier votre grossesse.

Avant de commencer le traitement par CellCept®, les patientes en âge de procréer doivent obtenir un résultat négatif à deux tests de grossesse utilisant un test sérique ou urinaire avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml ; le deuxième test doit être effectué 8 à 10 jours après le premier test et immédiatement avant de commencer CellCept®.

Des tests de grossesse répétés doivent être effectués lors des visites de suivi de routine. Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être informées que si elles tombent enceintes, elles doivent immédiatement consulter leur médecin.

En raison du potentiel mutagène et tératogène de Cellcept®, les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deux méthodes de contraception fiables (car il existe un risque de diminution des concentrations hormonales lors de la prise de contraceptifs oraux pendant le traitement par Cellcept). ® ), y compris au moins une méthode hautement efficace, avant le début du traitement, pendant le traitement et pendant six semaines après l'arrêt du traitement par CellCept® si l'abstinence sexuelle n'est pas possible. Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d’utiliser des préservatifs pendant le traitement et pendant au moins 90 jours après l’arrêt du traitement.

Les préservatifs doivent être utilisés aussi bien par les hommes fertiles que par les hommes ayant subi une vasectomie, car les risques associés à la transmission séminale s'appliquent également aux hommes ayant subi une vasectomie. De plus, il est recommandé aux partenaires féminines des patients masculins d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces pendant le traitement et pendant 90 jours après la dernière dose de CellCept®.

Depuis la commercialisation, des malformations congénitales, y compris des malformations multiples, ont été identifiées chez les enfants de patientes traitées par MMF en association avec d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse.

Les malformations les plus fréquemment observées étaient :

malformations faciales telles que fente labiale, fente palatine, micrognathie et hypertélorisme orbitaire ;
anomalies du développement de l'oreille (par exemple, forme anormale ou absence de l'oreille externe/moyenne) et de l'œil (par exemple, colobome, microphtalmie) ;
malformations des doigts (par exemple polydactylie, syndactylie, brachydactylie) ;
anomalies cardiaques telles qu'une communication interauriculaire et une communication interventriculaire ;
malformations de l'œsophage (par exemple, atrésie de l'œsophage) ;
malformations du système nerveux (telles que le spina bifida).

Des malformations ont été rapportées dans la littérature médicale chez 23 à 27 % des naissances vivantes exposées au mycophénolate mofétil in utero. À titre de comparaison, le risque de malformations chez les naissances vivantes est d'environ 2 % dans la population générale et d'environ 4 à 5 % chez les patients transplantés d'organes solides traités par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil.

Chez les patientes recevant du mycophénolate mofétil, un risque accru de fausse couche spontanée a été détecté, principalement au cours du premier trimestre de la grossesse.

Selon la littérature médicale, le risque chez les patients traités par mycophénolate mofétil était de 45 à 49 %, contre une incidence de 12 à 33 % chez les patients traités par d'autres immunosuppresseurs après une transplantation d'organe solide.

Des études animales ont montré une toxicité pour la reproduction.

CellCept® est contre-indiqué pendant l'allaitement en raison du risque d'effets indésirables graves chez les enfants allaités.

Chez le rat, le MMF est excrété dans le lait. On ne sait pas si le MMF est excrété dans le lait maternel.

Conseils d'utilisation et doses
À l'intérieur.

Adultes
Prévention du rejet de greffe de rein
Le médicament doit être pris dans les 72 heures suivant l’opération de transplantation. Il est recommandé aux patients ayant subi une transplantation rénale de prendre 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Bien qu'une dose de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g) se soit également révélée sûre et efficace dans des études cliniques, son bénéfice en termes d'efficacité chez les patients transplantés rénaux n'a pas été établi. Les patients recevant 2 g de MMF par jour présentaient un profil de sécurité globalement meilleur que ceux recevant une dose quotidienne de 3 g.

Prévention du rejet de transplantation cardiaque
La prise du médicament doit être débutée dans les 5 jours suivant l'opération de transplantation. La posologie recommandée est de 1,5 g 2 fois par jour (dose quotidienne 3 g).

Prévention du rejet de transplantation hépatique
La prise du médicament doit être commencée le plus tôt possible après l’opération de transplantation (en fonction de la capacité du patient à tolérer le médicament). La posologie recommandée est de 1,5 g 2 fois par jour (dose quotidienne 3 g).

Dosage dans des cas particuliers
À neutropénie(nombre absolu de neutrophiles<1300 в 1 мкл крови) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента (см. раздел «Особые указания»).

Patients avec chronique sévère insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire inférieur à 25 ml/min/1,73 m2) en dehors de la période post-transplantation immédiate, les doses supérieures à 1 g 2 fois par jour doivent être évitées. Il n'existe aucune donnée disponible pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère ayant subi une transplantation cardiaque ou hépatique (voir rubrique « Instructions particulières »).

Ajustements posologiques chez les patients atteints fonction de greffe rénale retardée non requis (voir rubrique « Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières »).

Patients ayant subi une greffe de rein et souffrant de graves dommages au parenchyme hépatique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique « Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières »). Il n'existe aucune donnée sur les patients atteints d'une maladie parenchymateuse hépatique grave ayant subi une transplantation cardiaque.

Chez les patients âge âgé et sénile(³65 ans) ayant subi une transplantation rénale, la dose recommandée est de 1 g 2 fois par jour, et après une transplantation cardiaque ou hépatique - 1,5 g 2 fois par jour (voir rubrique « Instructions particulières »).

Enfants:
-prévention du rejet de greffe de rein :
à les patients pédiatriques de plus de 12 ans ayant subi une transplantation rénale, avec une surface de 1,25-1,50 m² il est possible d'utiliser des gélules de 750 mg deux fois par jour (dose quotidienne 1,5 g), avec une surface de plus de 1,50 m² il est possible d'utiliser des gélules de 1 g deux fois par jour jour (dose quotidienne 2 g);

Données sur la sécurité et l'efficacité du médicament chez les patients pédiatriques après une transplantation cardiaque ou hépatique sont manquantes.

Surdosage
Les données sur le surdosage de MMF ont été obtenues à partir d’études cliniques et d’utilisations post-commercialisation. Dans la plupart des cas, aucune donnée sur les événements indésirables n’a été enregistrée. En cas de surdosage, aucun effet indésirable autre que ceux décrits ci-dessous n'a été identifié.

Il est probable qu'un surdosage de MMF conduise à une immunosuppression excessive (par conséquent une susceptibilité accrue aux infections) et à une suppression de la moelle osseuse (voir rubrique « Instructions particulières »). Si une neutropénie apparaît, prenez Cellcept ® la dose du médicament doit être interrompue ou réduite (voir section « Instructions spéciales »). Le MPA ne peut pas être éliminé du corps par hémodialyse. Cependant, à des concentrations plasmatiques élevées de MPAG (> 100 μg/ml), de petites quantités sont encore excrétées. Les chélateurs des acides biliaires, tels que la cholestyramine, peuvent aider à éliminer le MPA de l'organisme en augmentant son excrétion.

Effet secondaire
Le profil des effets secondaires associés à l’utilisation de médicaments immunosuppresseurs est souvent difficile à déterminer en raison de la présence d’une maladie sous-jacente et de l’utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.

Données d'essais cliniques
Les principaux effets indésirables associés à l'utilisation du MMF en association avec la cyclosporine et les glucocorticoïdes pour la prévention du rejet d'une greffe rénale, cardiaque ou hépatique sont la diarrhée, la leucopénie, le sepsis et les vomissements ; il existe également des preuves d'une augmentation de la fréquence de certains types d'infections, par exemple opportunistes (voir rubrique « Instructions particulières »).

Néoplasmes malins
Comme avec l'immunosuppression combinée en général et avec l'utilisation du MMF en tant que composant d'un régime immunosuppresseur, il existe un risque accru de développer des lymphomes et d'autres tumeurs malignes, en particulier de la peau (voir rubrique « Effets secondaires »). Dans des études cliniques contrôlées chez des patients ayant subi une transplantation rénale, cardiaque ou hépatique et suivis pendant au moins 1 an, des maladies lymphoprolifératives ou des lymphomes se sont développés chez 0,4 à 1 % des patients recevant du MMF (à des doses de 2 ou 3 g par jour) en association avec d'autres immunosuppresseurs. Un cancer de la peau (à l'exclusion du mélanome) a été observé chez 1,6 à 3,2 % des patients, des tumeurs malignes d'autres types - chez 0,7 à 2,1 % des patients. Les données de sécurité sur trois ans chez les patients transplantés rénaux ou cardiaques n'ont révélé aucun changement inattendu dans l'incidence des tumeurs malignes par rapport aux taux sur un an. Après transplantation hépatique, les patients ont été suivis pendant au moins 1 an, mais moins de 3 ans.

Infections opportunistes
Le risque d'infections opportunistes est augmenté chez tous les patients post-greffe et augmente avec le degré d'immunosuppression (voir rubrique « Instructions particulières »). Dans les études cliniques contrôlées utilisant le MMF (2 ou 3 g par jour) en association avec d'autres immunosuppresseurs chez des patients suivis pendant 1 an après une transplantation rénale (à la dose de 2 g par jour), cardiaque et hépatique, les infections les plus fréquentes étaient les candidoses cutanées. et des muqueuses, infection à cytomégalovirus (CMV) : virémie CMV/syndrome CMV (13,5 %) et infection causée par le virus de l'herpès simplex.

Après une transplantation rénale, la septicémie (généralement associée au CMV) est survenue plus fréquemment chez les patients recevant du MMF que chez les patients témoins. Les patients recevant 3 g de MMF présentaient une incidence de sepsis plus élevée que les patients recevant 2 g de MMF.

Enfants (3 mois – 18 ans)
Le type d'effets indésirables et la fréquence de leur apparition dans une étude clinique avec administration orale de 600 mg/m2 de MMF 2 fois par jour chez des enfants âgés de 3 mois à 18 ans (N = 100) n'étaient pratiquement pas différents de ceux observés chez les patients adultes. recevoir le médicament à une dose de 1 g 2 fois par jour. Cependant, les effets indésirables tels que la diarrhée, la leucopénie, la septicémie, les infections et l'anémie étaient plus fréquents (≥ 10 %) chez les enfants, en particulier de moins de 6 ans.

U patients âgés et séniles(³65 ans) Lorsqu'il est traité par MMF dans le cadre d'un traitement immunosuppresseur combiné, le risque de certaines infections (y compris les formes tissulaires invasives d'infection manifeste à cytomégalovirus), et éventuellement d'hémorragie gastro-intestinale et d'œdème pulmonaire, est plus élevé que chez les patients plus jeunes (voir rubrique « Particuliers instructions").

Effets indésirables rapportés chez ³10 % et 3 à 10 % des patients recevant du MMF en association avec de la cyclosporine et des corticostéroïdes dans des essais contrôlés pour la prévention du rejet de transplantation rénale (3 études, données sur des doses quotidiennes de 2 et 3 mg), dans un essai contrôlé en transplantation cardiaque et dans une étude contrôlée sur la transplantation hépatique.

*(nombre total = 1 483) , **(nombre total = 578) , ***(nombre total = 564)

Dans trois essais contrôlés visant à prévenir le rejet d'une greffe de rein, le profil d'innocuité du MMF à une dose quotidienne de 2 g était légèrement meilleur que celui à une dose quotidienne de 3 g.

Utilisation du médicament après l'enregistrement
Infections: cas isolés d'infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital (méningite, endocardite infectieuse), incidence accrue de certaines infections comme la tuberculose et les infections mycobactériennes atypiques.

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), parfois mortelles, ont été observés chez des patients prenant Cellcept. ® . Ces rapports de cas suggèrent que les patients présentent des facteurs de risque supplémentaires de développer une LEMP, notamment un traitement immunosuppresseur et une détérioration immunitaire.

Chez les patients prenant Cellcept ® , des cas de développement de néphropathie associée au virus BK (virus BK - néphropathie associée) ont été observés. Cette infection peut entraîner des conséquences graves, allant parfois jusqu’à la mort du transplanté rénal.

Du sang et du système immunitaire: Des cas d'aplasie partielle des globules rouges (PRCA) et d'hypogammaglobulinémie ont été observés chez des patients prenant Cellcept. ® en association avec d'autres médicaments immunosuppresseurs.

Anomalies de développement : au cours de la période post-enregistrement, des cas de malformations congénitales ont été rapportés chez les enfants de patients prenant Cellcept ® pendant la grossesse en association avec d'autres immunosuppresseurs.

Conditions de grossesse, post-partum et périnatales : Chez les patientes recevant du mycophénolate mofétil, des cas de fausses couches spontanées ont été rapportés, principalement au cours du premier trimestre de la grossesse.

Du côté des organes digestifs : colite (parfois d'étiologie à cytomégalovirus), pancréatite, cas isolés d'atrophie des villosités intestinales.

Les autres effets indésirables observés lors de l'utilisation du médicament après l'enregistrement ne diffèrent pas des effets indésirables enregistrés dans les essais cliniques contrôlés.

Interaction avec d'autres médicaments
Acyclovir
Avec l'utilisation simultanée de MMF et d'acyclovir, des concentrations plasmatiques plus élevées de MPCG et d'acyclovir ont été observées qu'avec l'utilisation de chaque médicament séparément. Étant donné que les concentrations plasmatiques de MPAG, comme l'acyclovir, augmentent en cas d'insuffisance rénale, il existe une possibilité que les deux médicaments entrent en compétition pour la sécrétion tubulaire, ce qui pourrait entraîner une augmentation supplémentaire des concentrations des deux médicaments.

Antiacides et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
Lorsque le médicament Cellcept® a été utilisé avec des antiacides (hydroxyde d'aluminium et de magnésium) et avec des inhibiteurs de la pompe à protons (lansoprazole et pantoprazole), une diminution de la concentration de MPA a été observée. Cependant, il n'y avait pas de différence significative entre les taux de rejet de greffon chez les patients prenant Cellcept® de manière concomitante avec et sans IPP. Cette conclusion s'étend théoriquement aux antiacides, puisque lorsqu'ils sont pris simultanément avec le médicament Cellcept®, la concentration de MPA diminue dans une bien moindre mesure que lors de la prise simultanée du médicament Cellcept® avec un IPP.

Cholestyramine
Après avoir utilisé une dose unique de 1,5 g de MMF chez des volontaires sains ayant préalablement pris 4 g de cholestyramine 3 fois par jour pendant 4 jours, une diminution de l'AUCMPK de 40 % a été observée. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation simultanée de MMF et de médicaments affectant la recirculation entérohépatique (voir rubrique « Instructions particulières »).

Cyclosporine
Le MMF n'affecte pas la pharmacocinétique de la cyclosporine. Cependant, la cyclosporine affecte la recirculation entérohépatique du MPA, ce qui peut entraîner une augmentation de l'AUCMPA d'environ 30 % lorsque la cyclosporine est arrêtée chez les patients transplantés rénaux recevant Cellcept® et la cyclosporine (par rapport aux patients recevant du sirolimus ou du bélatacept à des doses similaires). . Au contraire, lorsque les patients passent d'un traitement par la cyclosporine à un traitement par des immunosuppresseurs n'affectant pas la recirculation entérohépatique du MPA, il faut s'attendre à une modification de l'exposition au MPA.

Telmisartan
L'utilisation simultanée du médicament Cellcept® entraîne une diminution de la concentration de MPA d'environ 30 %. Le telmisartan affecte l'élimination du MPA en augmentant l'expression du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes, ce qui à son tour augmente l'expression et l'activité du gène UGT1A9. Aucune interaction médicamenteuse clinique n'a été identifiée lors de la comparaison des taux de rejet de greffon et des profils d'événements indésirables chez les patients recevant CellCept® avec ou sans traitement concomitant par telmisartan.

Ganciclovir
Sur la base des résultats d'une étude avec une dose orale unique des doses recommandées de MMF et une administration intraveineuse de ganciclovir, en tenant compte de l'effet connu de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du MMF (voir rubriques « Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières » et « Spécialités instructions") et le ganciclovir, on peut supposer que l'utilisation simultanée de ces deux médicaments (en concurrence dans le processus de sécrétion tubulaire) entraînera une augmentation des concentrations de MPAG et de ganciclovir. Aucun changement significatif dans la pharmacocinétique du MPA n’est attendu, il n’est donc pas nécessaire d’ajuster la dose de MMF. Si le MMF et le ganciclovir (ou ses promédicaments, tels que le valganciclovir) sont utilisés chez des patients présentant une insuffisance rénale, les patients doivent être étroitement surveillés.

Contraceptifs oraux
Dans une étude portant sur 18 femmes atteintes de psoriasis, prenant CellCept pendant 3 cycles menstruels ® (1 g 2 fois par jour) avec des contraceptifs oraux combinés contenant de l'éthinylestradiol (0,02-0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05-0,2 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05-0,1 mg), aucun effet cliniquement significatif n'a été détecté Médicament Cellcept® sur la concentration de progestérone, d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH). Ainsi, Cellsept ® n'a eu aucun effet sur la suppression de l'ovulation sous l'influence de contraceptifs oraux. La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas changé de manière cliniquement significative lorsqu'ils sont utilisés avec Cellcept®.

Cependant, pendant que vous prenez Cellcept ® En plus des contraceptifs oraux, d'autres méthodes de contraception doivent être utilisées (voir rubrique « Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement »).

Tacrolimus
En cas d'utilisation simultanée, aucun effet n'a été observé sur l'ASC et la concentration maximale (Cmax) du MPA chez les patients après transplantation hépatique ou rénale. Chez les patients après transplantation rénale, utilisation du médicament Cellcept ® n’a eu aucun effet sur les concentrations de tacrolimus. Chez les patients ayant subi une transplantation hépatique stable, l'ASC du tacrolimus après des doses répétées de MMF à la dose de 1,5 g deux fois par jour a augmenté d'environ 20 %.

Sirolimus
Chez les patients après transplantation rénale, utilisation simultanée du médicament Cellcept ® et la cyclosporine ont entraîné une réduction de 30 à 50 % de l'exposition au MPA par rapport aux patients recevant une association de sirolimus et de Cellcept ® .

Rifampicine
Après ajustement de la dose, une diminution de l'exposition au MPA de 70 % (ASC0-12) a été observée chez les patients ayant subi une transplantation cardiaque et pulmonaire simultanée ; une surveillance de l'exposition au MPA et un ajustement de la dose de Cellcept sont recommandés. ® pour maintenir l'effet clinique lorsqu'ils sont utilisés ensemble.

Antibiotiques qui tuent les bactéries qui produisent la β-glucuronidase dans l'intestin (par exemple, les antibiotiques du groupe des aminoglycosides, des céphalosporines, des fluoroquinolones et des pénicillines), peut altérer la recirculation entérohépatique du MPAG/MPA, ce qui peut entraîner une diminution de l'exposition systémique au MPA.

Des informations sont disponibles sur les antibiotiques suivants.

Ciprofloxacine ou amoxicilline en association avec l'acide clavulanique
Chez les patients après transplantation rénale, dans les jours immédiatement après l'administration orale de ciprofloxacine ou d'amoxicilline en association avec de l'acide clavulanique, une diminution de 54 % de la concentration minimale de MPA a été observée. Avec la poursuite du traitement antibactérien, cet effet diminue et disparaît après l'arrêt du traitement. La signification clinique de ce phénomène est inconnue, car les changements dans les concentrations minimales peuvent ne pas refléter de manière adéquate les changements dans l'exposition totale au MPA.

Norfloxacine et métronidazole
L'utilisation de la norfloxacine en association avec le métronidazole réduit l'ASC0-48 MPA de 30 % après une dose unique de Cellcept. ® . Lorsqu’un de ces antibiotiques est utilisé séparément, aucun effet de ce type n’est observé sur l’exposition systémique au MPA.

Triméthoprime/sulfaméthoxazole
Lorsqu'il est associé au triméthoprime/sulfaméthoxazole, il n'y a eu aucun effet sur l'exposition systémique au MPA (ASC, Cmax).

Autres interactions
Lorsqu'il est utilisé simultanément probénécide et du MMF chez le singe, l'ASC du MPCG dans le plasma a été multipliée par 3. Ainsi, d’autres médicaments soumis à une sécrétion tubulaire peuvent entrer en compétition avec le MPAG, entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de MPAG ou d’un autre médicament également soumis à une sécrétion tubulaire.

Sévélamer
L'utilisation concomitante de sevelamer et de MPA chez les adultes et les enfants a réduit la Cmax et l'ASC0-12 du MPA de 30 % et 25 %, respectivement. Le sevelamer et les autres chélateurs du phosphate ne contenant pas de calcium doivent être utilisés 2 heures après la prise de CellCept. ® pour réduire l’effet sur l’absorption du MPA.

Vaccins vivants atténués
Ne doit pas être administré aux patients immunodéprimés. La production d'anticorps en réponse à d'autres vaccins peut être réduite (voir section « Instructions spéciales »).

instructions spéciales
Tumeurs
Comme avec l'immunosuppression combinée en général et avec l'utilisation du MMF en tant que composant d'un régime immunosuppresseur, il existe un risque accru de développer des lymphomes et d'autres tumeurs malignes, en particulier de la peau (voir rubrique « Effets secondaires »). Ce risque ne semble pas lié à l’utilisation d’un médicament en soi, mais à l’intensité et à la durée de l’immunosuppression.

Comme pour tous les patients présentant un risque accru de cancer de la peau, l’exposition au soleil et aux rayons ultraviolets doit être limitée en portant des vêtements appropriés et couverts et en utilisant des écrans solaires à indice de protection élevé.

Infections
Une suppression excessive du système immunitaire peut également augmenter la susceptibilité aux infections, notamment aux infections opportunistes, à la septicémie et à d'autres infections mortelles (voir la section Effets secondaires). De tels cas incluent la réactivation d’une infection virale latente, telle que l’hépatite B ou C, ou une infection causée par des polyomavirus. Des cas d'hépatite dus à la réactivation des virus de l'hépatite B ou C ont été rapportés chez des patients porteurs des virus de l'hépatite B ou C ayant reçu un traitement immunosuppresseur. Des cas de LEMP associés au virus JC, parfois mortels, ont été observés chez des patients prenant CellCept. ® . Ces rapports de cas suggèrent que les patients présentent des facteurs de risque supplémentaires de développer une LEMP, notamment un traitement immunosuppresseur et une détérioration immunitaire. Chez les patients immunodéprimés présentant des symptômes neurologiques, un diagnostic différentiel de LEMP doit être posé et une consultation avec un neurologue doit être recommandée.

Chez les patients ayant subi une greffe de rein et prenant Cellcept ® , des cas de développement de néphropathie associée au virus BK (virus BK - néphropathie associée) ont été observés. Cette infection peut entraîner des conséquences graves, allant parfois jusqu’à la mort du transplanté rénal. Les patients recevant du MMF doivent être surveillés afin d'identifier les patients à risque de développer une néphropathie associée au virus BK. Si des symptômes de néphropathie associée au virus BK apparaissent, une réduction de l’immunosuppression doit être envisagée.

Système sanguin et système immunitaire
Des cas de développement de PRCA ont été observés chez des patients prenant Cellcept ® en association avec d'autres médicaments immunosuppresseurs. Le mécanisme de développement de la PRCA lors de l'utilisation du médicament Cellcept ® est inconnue, tout comme la contribution d’autres immunosuppresseurs et de leurs associations. Dans certains cas, la PRCA était réversible après réduction de la dose de Cellcept ® ou annulation. Cependant, chez les patients transplantés, une diminution de l’immunosuppression peut compromettre le greffon.

Les patients recevant du MMF doivent être informés de signaler rapidement à leur médecin tout signe d'infection, de saignement, d'hémorragie ou tout autre signe d'aplasie médullaire.

Lors du traitement du MMF, il est nécessaire de déterminer la formule sanguine complète chaque semaine pendant le premier mois, deux fois par mois pendant les deuxième et troisième mois de traitement, puis mensuellement pendant la première année. Une attention particulière doit être accordée à la possibilité de développer une neutropénie. La neutropénie peut être associée au MMF, à d'autres médicaments, à des infections virales ou à une combinaison de ces raisons (voir Posologie dans des cas particuliers). En cas de neutropénie (nombre absolu de neutrophiles<1.3х103 /мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.

La vaccination peut être moins efficace pendant le traitement par MMF ; L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments »). La vaccination contre la grippe peut être administrée conformément aux directives nationales.

Tube digestif
La prise de MMF peut s'accompagner d'effets indésirables du tractus gastro-intestinal (ulcération de la muqueuse gastro-intestinale, saignement gastro-intestinal, perforation gastro-intestinale). Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du MMF chez des patients atteints de maladies du tube digestif au stade aigu.

Le MMF est un inhibiteur de l'IMPDH et, par conséquent, d'un point de vue théorique, il ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un déficit héréditaire rare d'origine génétique en hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase (syndromes de Lesch-Nyen et Kelly-Siegmiller).

Interaction
Il faut être prudent lors du passage d'un traitement combiné comprenant des immunosuppresseurs ayant un effet sur la recirculation entérohépatique du MPA (par exemple, la cyclosporine) à un traitement avec des médicaments qui n'ont pas cet effet (par exemple, le sirolimus et le bélatacept) et vice versa. Cette transition peut conduire à une modification de l’exposition aux MFC. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation simultanée de médicaments qui affectent le cycle entérohépatique du MPA (par exemple, la cholestyramine, les antibiotiques) en raison de leur capacité à réduire la concentration plasmatique et l'efficacité du médicament Cellcept. ® .

Le rapport bénéfice/risque de l'utilisation concomitante de MMF et de tacrolimus ou de sirolimus n'a pas été établi. L'utilisation concomitante du MMF et de l'azathioprine n'est pas recommandée car les deux médicaments sont des dépresseurs de la moelle osseuse et leur utilisation concomitante n'a pas été étudiée.

Groupes de patients spéciaux
Cellcept® est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique sévère, les doses supérieures à 1 g deux fois par jour doivent être évitées (voir rubriques « Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières » et « Posologie dans des cas particuliers »).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un retard de fonction de transplantation rénale, mais ils doivent être étroitement surveillés (voir rubriques « Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières » et « Posologie dans des cas particuliers »). Il n'existe aucune donnée disponible pour les patients ayant subi une transplantation cardiaque ou hépatique et présentant une insuffisance rénale sévère.

Chez les patients âgés, le risque d'événements indésirables peut être plus élevé que chez les patients plus jeunes (voir rubrique « Effets indésirables »).

Manipulation du médicament
Étant donné que le MMF a montré un effet tératogène lors d'expériences sur des rats et des lapins, l'intégrité des gélules CellCept ne doit pas être compromise. ® . Eviter l'inhalation de la poudre contenue dans les gélules Cellcept. ® , ou contact direct avec la peau ou les muqueuses. Si cela se produit, vous devez laver soigneusement la zone avec de l’eau et du savon et vos yeux avec juste de l’eau.

Impact sur l’aptitude à conduire des véhicules et des machines
Lors de la conduite de véhicules, du travail avec des machines et de la participation à d'autres activités potentiellement dangereuses, il est nécessaire de prendre en compte le fait que le médicament peut provoquer des étourdissements et d'autres effets secondaires pouvant affecter la concentration et la vitesse des réactions psychomotrices. Si les événements indésirables décrits surviennent, vous devez vous abstenir d'effectuer ces activités.

Formulaire de décharge et emballage
Gélules 250 mg
10 gélules par plaquette thermoformée constituée d'un film de chlorure de polyvinyle et d'une feuille d'aluminium.
10 blisters accompagnés du mode d'emploi sont placés dans une boîte en carton.

Date de péremption
3 années. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l'emballage.

Conditions de stockage
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
Garder hors de la portée des enfants.

Conditions de délivrance en pharmacie
Sur ordonnance.

Titulaire du certificat d'immatriculation

F. Hoffmann-La Roche SA, Grenzacherstrasse 124, 4070 Bâle, Suisse

Fabricant
Roche S.p.A., Italie
Roche S.p.A., Via Morelli 2, 20090 Segrate, Milan, Italie

Emballeur
F. Hoffmann-La Roche SA, Suisse
F. Hoffmann-La Roche SA, Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Suisse
JSC "ORTAT", Russie

Formes posologiques du médicament Cellcept® enregistrées en Russie :
- gélules 250 mg (P N015393/01) ;
- comprimés pelliculés, 500 mg (P N015393/02).

Les plaintes des consommateurs doivent être envoyées au CJSC Roche-Moscou à l'adresse suivante :
107031, Russie, Moscou, Place Trubnaïa, 2

Dans le cas d'emballages chez ORTAT JSC, les réclamations des consommateurs doivent être adressées à :
157092, Russie, région de Kostroma, district de Susaninsky, village. Severnoe, microdistrict Kharitonovo

Dosage dans des cas particuliers. Données d'essais cliniques

Composé

Forme posologique

Groupe pharmacologique

Propriétés pharmacologiques

Les indications

Contre-indications

Mesures de sécurité spéciales

Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions

Caractéristiques de l'application

Conseils d'utilisation et doses

Surdosage

Effets indésirables

Formulaire de décharge

effet pharmacologique

Pharmacodynamique et pharmacocinétique

Indications pour l'utilisation

Contre-indications

Effets secondaires

Cellcept, mode d'emploi (Méthode et posologie)

Surdosage

Description du médicament

Liste des analogues

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Avis des visiteurs

Mode d'emploi officiel

Cellcept (Cellcept®)

Numéro d'enregistrement :

Dénomination commune internationale :

Forme posologique :

Composé:

Groupe pharmacothérapeutique :

Propriétés pharmacologiques

Pharmacocinétique

Indications pour l'utilisation:

Contre-indications :

Conseil d'utilisation et posologie :

Effet secondaire

Surdosage :

instructions spéciales

Formulaire de décharge:

Date de péremption :

Conditions de stockage:

Conditions de délivrance en pharmacie :

Fabricant:

Indications d'utilisation Cellcept

Contre-indications à l’utilisation de Cellcept

Cellcept Utilisation pendant la grossesse et les enfants

Effets secondaires de Cellcept

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