Владельцы патента RU 2445080:

Изобретение относится к медицине, а именно к нефрологии, и может быть использовано для лечения больных IgA-нефропатией с выявленными в почечной ткани инфекционными патогенами. Для этого в случае выявления в почечной ткани при биопсии цитомегаловируса и/или вируса Эпштейн-Барр или их сочетания с бактерией Chlamidia thrahomitis вводят реаферон в дозе 400000-600000 ЕД ежедневно и амиксин по 125 мг через день, курс лечения 2,5-4 месяца. Способ позволяет повысить эффективность терапии при получении стойкой и длительной ремиссии за счет непосредственного воздействия на этиологический инфекционный антиген. 2 пр.

Изобретение относится к медицине, а именно к нефрологии, и может быть использовано для лечения нефропатии, преимущественно, IgA-нефропатии, обусловленной наличием в почечной ткани больного инфекционных патогенов.

IgA-нефропатия является вариантом мезангиопролиферативного гломерулонефрита, который впервые был описан Berger Hinglais в 1968 году после тщательного исследования биоптатов почек методом иммунофлюоресцентной микроскопии.

IgA-нефропатия характеризуется очаговостью и сегментарностью поражения клубочков (менее 80%) при условии диффузного отложения депозитов легких цепей κ и λ IgA (иммуноглобулина А), а также иногда и IgG (иммуноглобулина G) и IgM (иммуноглобулина М) в клубочках. Отложения легких цепей κ и λ IgA в ткани являются характерной морфологической особенностью заболевания и используются в качестве диагностического критерия IgA-нефропатии при постановке морфологического диагноза.

Общепринятые терапевтические схемы лечения IgA-нефропатии основаны на разработанном в 1970 г. способе терапии хронического гломерулонефрита и направлены на подавление пролиферации гломерулярных клеток и иммунокомплексной воспалительной реакции непосредственно в ткани.

Так, известен способ лечения больных хроническим гломерулонефритом , согласно которому больному в течение 10 дней вводят БАД-глимурид по 1 капсуле утром натощак, а затем в течение 3 дней ежедневно циклофосфан из расчета 10 мг на 1 кг массы тела пациента внутривенно. Через 3 недели курс повторяют. После проведенного курса в течение года ежемесячно назначают инъекции циклофосфана из расчета 10 мг на 1 кг массы тела пациента однократно, а в течение второго года циклофосфан вводят в той же дозе раз в три месяца. Одновременно продолжают прием глимурида по 1 капсуле ежедневно в течение 10 дней, с перерывом в пять месяцев на протяжении двух лет.

Известен также способ лечения нефритов и нефропатий различной этиологии , включающий применение препарата «МЕКСИКОР» (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) в дозе 0,1-0,2 г 3 раза в день на фоне традиционной терапии (преднизолон в дозе 0,5 мг/кг, аспирин - 320 мг/сут, дипиридамол - 225 мг/сут, гепарин (5000 ед. 4 раза в сутки в течение первых 2 недель терапии), ингибитор АПФ (эналаприл) и диуретики).

Недостатком указанных схем лечения является то, что они не оказывают влияния на инфекционные патогены (вирусные и бактериальные), а следовательно, на развитие склеротических изменений в почечной ткани. Вследствие этого не удается достичь стойкой ремиссии заболевания и остановить прогрессирование повреждения почечной ткани.

Кроме этого, недостатком использования стероидных (преднизолон, метипред) и цитостатических препаратов (циклоспорин-А, циклофосфан, азатиоприн, mycophenolate) является их высокая токсичность, вызывающая такие осложнения, как лейкопения, тромбоцитопения, развитие гипертензии, синдром Кушинга, снижение функции почек за счет развития интерстициального фиброза при приеме цитостатиков, диспептические проявления в виде тошноты, рвоты и др.

Известен способ лечения IgA-нефропатии иммуноглобулинами . Ежемесячно внутривенно вводится шесть доз поливалентного человеческого иммуноглобулина (IVIg) в дозе 2 г/кг массы тела (препарат Venimmun™, Авентис Беринг, Франкфурт, Германия, содержащий 50 мг/мл поливалентных иммуноглобулинов, 25 мг/мл глицина и максимальную долю IgA 6,1 мг/мл.) Через три месяца иммуноглобулин вводится внутримышечно (раствор 16,5%, доза 0,35 мл/кг каждые 15 дней) в течение 6 месяцев. Эффект проявляется в снижении протеинурии и уменьшении гематурии, отсутствии прогрессирования заболевания. Длительность ремиссии достигает трех лет.

Механизм влияния иммуноглобулинов на иммунный гомеостаз у больных IgA-нефропатией обусловлен следующим :

Подавление В-клеточной дифференцировки;

Подавление продукции нефритогенных IgA-антител;

Активация эффекторных функций Т- и В-клеток, т.е. блокада Fc-рецепторов и экпрессии цитокинов;

Ингибиция системы комплемента;

Ингибиция нейтрализующих патогенетических аутоантител;

Ингибиция инфекционных токсинов и суперантигенов;

Ингибиция апоптоза;

Подавление продукции TNF, IL-6 и монокинов;

Увеличение растворимых рецепторов TNF;

Изменение внутриклеточной деградации эндогенных и потенциально патогенных иммуноглобулинов посредством конкурентного взаимодействия с внутриклеточным Fc-рецептором, ответственным за утилизацию.

Несмотря на клиническую эффективность способа терапии иммуноглобулинами, он имеет недостаток, заключающийся в том, что не оказывает влияния на этиологический фактор развития IgA-нефропатии, а следовательно, не специфичен в отношении вирусных и бактериальных инфекционных патогенов.

Наиболее близким аналогом, принятым за прототип предлагаемого изобретения, является способ лечения IgA-нефропатии противовирусным препаратом Ganciclovir , который вводят внутривенно каждые 12 часов в течение трех недель в дозе 5 мг/кг при выявлении цитомегаловируса (CMV) в мезангиальных клетках клубочков почечной ткани. В дальнейшем продолжается поддерживающая терапия в дозе 5 мг/кг ежедневно.

На фоне терапии отмечалось улучшение функции почек, быстрое снижение уровня креатинина в сыворотке крови и уменьшение гематурии.

Недостатком прототипа являются выраженные побочные эффекты, вызванные тем, что Ganciclovir выделяется почками и нормальный клиренс зависит от их адекватной функции. При нарушенной функции почек требуется постоянная корректировка дозы с учетом уровня креатинина в плазме крови, а при хронической почечной недостаточности использование препарата противопоказано.

Другим недостатком способа является ограниченная доступность его использования, связанная с тем, что проводить терапию препаратом Ganciclovir можно только в условиях стационара.

Техническим результатом изобретения является достижение стойкой, без осложнений, ремиссии заболевания при амбулаторном лечении больного.

Сущность изобретения заключается в том, что в способе лечения IgA-нефропатии, основанном на использовании противовирусных препаратов, сначала выполняют биопсию почки и в случае выявления в почечной ткани цитомегаловируса и/или вируса Эпштейн-Барр или их сочетания с бактерией Chlamydia thrahomitis назначают больному реаферон, который вводят внутримышечно разовыми суточными дозами 400000-600000 ед., а также препарат из группы индукторов интерферона амиксин, который принимают в таблетированном виде дозами 125 мг через день, и продолжают курс лечения в течение 2,5-4 месяцев.

Выбор для лечения IgA-нефропатии противовирусного препарата Реаферон обусловлен тем, что у больных IgA-нефропатией нарушен синтез интерферона-α дендритными клетками (DCs) и снижено содержание его в крови, а именно интерферон-α является фактором неспецифической защиты от инфекционного антигена любой природы.

Реаферон (Reaferon, производитель Вектор-Фарм, Россия) является отечественным аналогом рекомбинантного интерферона-α-2а (Международное наименование: Interferon-alfa-2a) и представляет собой высокоочищенный белок, содержащий 165 аминокислот, м.м. 19.000 дальтон. Идентичен человеческому лейкоцитарному интерферону-α-2.

Фармакологическое действие реаферона характеризуется:

Выраженным противовирусным эффектом (препятствует вирусному инфицированию клеток, предотвращает адгезию и проникновение вируса внутрь клетки, нарушает синтез ДНК и РНК и белков вируса в клетке, изменяет цитоскелет мембраны клетки, метаболизм);

Иммуномодулирующей активностью (усиливает фагоцитарную функцию макрофагов, стимулирует продукцию антител, повышает экспрессию антигенов HLA на мембране клеток, увеличивает цитотоксическое действие лимфоцитов на клетки-мишени, подавляет пролиферацию клеток);

Противоопухолевым эффектом (стимулирует процесс презентации антигена иммунокомпетентным клеткам, модулирует активность киллеров, нормализует неопластическую трансформацию клеток).

После внутримышечного введения биодоступность реаферона превышает 70%. При внутримышечном введении скорость абсорбции из места введения неравномерна. Время достижения Сmах (максимальная концентрация препарата в плазме крови) составляет 4-8 часов. Реаферон подвергается быстрому метаболизму в почках и в меньшей степени - в печени. Период полураспада 4-12 часов, выводится в основном почками путем клубочковой фильтрации. Период полувыведения препарата составляет в среднем 5,1 часа (3,7-8,5 ч) .

В процессе отработки схемы лечения было установлено, что разовая доза введения препарата 400.000-600.000 ед. внутримышечно является оптимальной для больного IgA-нефропатией и переносится без побочных эффектов.

Увеличение дозы более 600.000 ед. в сутки не приводит к усилению эффекта препарата, а наоборот, вызывает слабость, вялость, сонливость, раздражительность, мышечные и головные боли, боль в суставах, потливость, тошноту, сухость слизистых покровов, возможно появление субфебрильной температуры.

Снижение разовой дозы реаферона менее 400.000 ед. в сутки существенно снижает противовирусную эффективность препарата (она оценивалась по динамике анализов мочи и содержанию инфекционных антигенов в периферической крови - метод ПЦР (полимеразная цепная реакция), динамике титра антител, ИФМ).

Продолжительность применения реаферона должна составлять от 2,5 до 4 месяцев, возможно проведение курса до 5 месяцев при хорошей переносимости препарата больным. Это обусловлено тем, что противовирусное действие реаферона разворачивается медленно, так как инфекционные антигены присутствуют не только в клетках почечной ткани, но и в большом количестве находятся в периферической крови в инфицированных клетках-носителях. Именно поэтому препарат работает с инфицированной клеткой и в почечной ткани, и в периферической крови. Первые результаты по динамике анализов мочи наблюдаются не ранее 3-5 недель от начала терапии. Проведенные клинические наблюдения показывают, что наибольший эффект реаферона проявляется при его 2,5-4-месячном приеме.

Вторым препаратом, обладающим противовирусным действием, выбран препарат из группы индукторов интерферона, которые обладают этиотропным и иммуномодулирующим действием и стимулируют синтез эндогенных интерферонов в организме. Индукторы интерферона обладают следующими преимуществами перед препаратами рекомбинантных интерферонов:

Не обладают антигенностью;

Индуцированный синтез интерферонов не вызывает гиперинтерферонемии;

Обеспечивают длительную циркуляцию интерферонов на терапевтическом уровне;

Вызывают синтез всех трех классов интерферонов;

Оказывают избирательное воздействие на субпопуляции клеток, способных синтезировать интерферон;

Усиливают фагоцитоз нейтрофилов и макрофагов.

Наилучший эффект наблюдается при приеме амиксина, который относится к низкомолекулярным синтетическим индукторам интерферона ароматического ряда - препарат класса флуоренов (2,7-бис-флуорен-9-она дигидрохлорид). Действующим веществом препарата "Амиксин" является тилорон (tilorone - первый описанный синтетический индуктор интерферона), представляющий собой двуосновное амфифильное химическое соединение, содержащее ароматическую систему. Это вещество имеет сродство к липидам, а также содержит гидрофильные катионные группы.

Амиксин вызывает синтез интерферонов в Т-лимфоцитах, клетках эпителия кишечника, гепатоцитах, гранулоцитах.

Амиксин не обладает мутагенным, тератогенным, эмбриотоксическим и канцерогенным действиями. Через четыре часа после приема амиксина в крови определяется терапевтическая доза интерферонов, которая сохраняется в течение 24 часов. После приема внутрь биосинтез происходит в последовательности ЖКТ - печеночные клетки - кровь (лейкоциты), длительность процесса от 4 до 24 часов. Биодоступность препарата равняется 60%. Распределяется препарат с достаточно высокой скоростью, распределяясь по всем тканям и жидкостям. Около 80% препарата связывается с белками плазмы. Амиксин не образует куммулированных связей, не подвергается метаболизму. Период полувыведения вещества составляет 48 часов. Выводится препарат практически в неизмененном виде с фекалиями (70%) и с мочой (9%). Оставшаяся доля препарата усваивается организмом.

Механизм действия амиксина заключается в стимуляции костномозгового кроветворения, усилении антителообразования за счет дозозависимого эффекта, уменьшении иммунодепрессии и восстановлении иммунорегуляторного индекса.

Амиксин назначается в дозе 125 мг через день. Продолжительность приема колеблется от 2,5 до 4 месяцев. Редко у больного может развиться озноб или головная боль на терапии амиксином, в этом случае прием разовой дозы уменьшают до 2-х раз в неделю.

Исследование почечной ткани проводится иммунофлюоресцентным методом микроскопии.

Эффективность предлагаемого способа лечения Ig-A нефропатии подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример 1. Больной М., 20 лет, студент. На фоне обычной учебной нагрузки больной стал отмечать слабость, повышенную утомляемость. При измерении температуры тела выявлен субфебрилитет в пределах (37,1-37,3)°С. При детальном расспросе выяснено, что у больного в течение трех недель отмечается красная моча. В анализе мочи - свежие эритроциты в разовых порциях.

В результате обследования в анализах мочи обнаружены белок - 0,033 г/л; увеличенное содержание эритроцитов - (80-100) в поле зрения (п/зр) при норме (4-60 в п/зр; лейкоциты - в норме (2-4) в п/зр. Биохимические показатели крови показали содержание общего белка сыворотки крови - 65 г/л (норма 64-83 г/л); альбумина сыворотки крови - 40 г/л (норма 35-50 г/л); холестерина сыворотки крови - 4,5 ммоль/л (норма 0-5,17 ммоль/л); креатинина сыворотки крови 96 мкмоль/л (норма 53-115 мкмоль/л); мочевины сыворотки крови - 3,5 ммоль/л (норма 2,5-9,2 ммоль/л).

Больному была предложена биопсия почки. По данным световой микроскопии почечного биоптата (биопсия N 2278/01) был выставлен диагноз - мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит. При проведении иммунофлюоресцентной микроскопии почечного биоптата выявлены отложения IgA, λ и κ легких цепей, фибриногена, C1q, C5-C9 в клубочке. На основании световой микроскопии и иммунофлюоресцентного исследования был выставлен окончательный диагноз - IgA-нефропатия, обострение.

При дополнительном просмотре биоптата были выявлены отложения вирусных частиц цитомегаловируса и бактерии Chlamydia trachomatis. Результаты были подтверждены присутствием инфекционных антигенов в периферической крови (ИФМ, титр AT).

Больной был выписан из нефрологического отделения на амбулаторное лечение и наблюдение (амбулаторная карта N 552). Больному была назначена противовирусная и иммуномодулирующая терапия, которая включала:

реаферон - 400.000 ед. в/м ежедневно, амиксин - 125 мг через день. К противовирусной терапии добавлен препарат из группы ингибиторов АПФ - моноприл в дозе 10 мг/сутки.

Через месяц лечения температура нормализовалась. Анализы мочи показали снижение содержания белка до уровня 0,025 г/л, отсутствие лейкоцитов и снижение содержания эритроцитов до 30-40 в п/зр.

Курс терапии продолжался в течение 4,5 месяцев.

Результаты обследования через 5 месяцев от начала лечения показали отсутствие в анализе мочи белка (следы), лейкоцитов и содержание эритроцитов н/изм - 1-3 в п/зр. Биохимические показатели крови не изменены по сравнению с показателями, имевшимися до начала терапии.

После окончания схемы терапии больной был переведен на поддерживающую терапию: реаферон в дозе 500.000 ед. внутримышечно 1 раз в 7 дней для подавления репликации цитомегаловируса в течение 2-х месяцев.

Через 10 месяцев от начала терапии анализ мочи полностью нормализовался. Через год был проведен повторно курс поддерживающей терапии реафероном в дозе 500.000 ед. внутримышечно 1 раз в 7 дней. В дальнейшем лечение не проводилось. Далее больной периодически наблюдался в течение 8 лет: самочувствие хорошее, анализы мочи - без патологии.

Пример 2. Больная Б., 41 года, приехала из Белоруссии в связи с патологическими анализами мочи, периодически отмечает гематурию, субфебрильную температуру, отеки нижних конечностей. По месту жительства была сделана биопсия почки и поставлен диагноз IgA-нефропатии с сегментарным и глобальным склерозом. Исследование почечной ткани и периферической крови на наличие вирусной и/или бактериальной инфекции в Белоруссии не проводилось. Больной была назначена терапия преднизолоном. При этом лечащий врач предупредил больную о малой эффективности терапии преднизолоном и о необходимости в скором времени лечения гемодиализом. Напуганная такими перспективами больная приехала в Санкт-Петербург на консультацию для уточнения диагноза. Больная была госпитализирована в нефрологическое отделение стационара. Была пересмотрена биопсия почечной ткани (световое и иммуногистохимическое исследование ткани), диагноз IgA-нефропатии был подтвержден. Дополнительное исследование ткани и периферической крови выявило у больной наличие в большом количестве вирусных частиц цитомегаловируса, вируса Эпштейн-Барр, а также бактерии Chlamydia trachomatis.

При осмотре больной кожные покровы чистые, артериальное давление - 135/80-85 мм рт.ст. Результаты обследования показали суточную потерю белка - 6 г/с. Общий анализ мочи: наличие белка (6 г/л), повышенное содержание лейкоцитов (8-10 в п/зр при норме 3-5 в п/зр); эритроциты покрывают все поля зрения (норма 4-6 в п/зр). В биохимическом анализе крови обнаружено пониженное содержание общего белка сыворотки крови (50 г/л) и альбумина сыворотки крови (20 г/л), повышенное содержание холестерина сыворотки крови (8,0 ммоль/л), креатинин сыворотки крови (110 мкмоль/л), мочевина сыворотки крови (5,5 ммоль/л) в пределах нормы.

Диагноз: IgA-нефропатия с сегментарным и глобальным склерозом. Нефротический синдром.

После обследования больная была выписана на амбулаторное лечение (амбулаторная карта N 1718).

Больной была назначена противовирусная терапия: реаферон - 400.000 ед. в/м ежедневно, амиксин - 125 мг через день. К противовирусной терапии добавлен препарат из группы ингибиторов АПФ ренитек - 5 мг 2 раза в день.

Через 3 недели от начала терапии доза вводимого реаферона была увеличена до 500.000 ед. в/м, так как сохранялись выраженные изменения в общем анализе мочи: белок - 2,6 г/л, эритроциты - 70-80 в п/зр.

Больная хорошо переносила прием реаферона, что позволило через 2 недели увеличить дозу вводимого препарата до 600.000 ед. внутримышечно ежедневно, на этой дозе больная оставалась в течение 4 месяцев.

Через 2 месяца от начала лечения нефротический синдром ликвидировался. Результаты обследования показали в биохимических показателях положительную динамику по содержанию белка (50→65) г/л и альбумина (20→32) г/л. В анализах мочи снизилось содержание белка (0,33 г/л) и эритроцитов (40-50 в п/зр), нормализовалось содержание лейкоцитов (4-6 в п/зр).

Общее самочувствие больной удовлетворительное, жалоб нет. Полный курс противовирусной терапии продолжался в течение 5 месяцев.

Через 5,5 месяцев от начала терапии анализы мочи нормализовались и больная чувствовала себя полностью здоровой. Анализы мочи: белок - нет, лейкоциты - 2-4 в п/зр, эритроциты - 1-3 в п/зр. На этом фоне лечение было прекращено.

Однако через год после окончания терапии больная повторно приехала в Санкт-Петербург на амбулаторный прием с жалобами на появление «красной» мочи после полового контакта с мужем, у которого по настоянию больной при обследовании в крови была выявлена сочетанная инфекция: Chlamydia trachomatis и вирус Эпштейн-Барра. От проведения противовирусного лечения супруг отказался. То есть был подтвержден половой путь распространения инфекции, о чем больная была предупреждена.

При обследовании больной выявлено содержание в моче белка - 0,33 г/л, лейкоцитов - 5-6 в п/зр, эритроцитов - 40-50 в п/зр.

Больной вновь была назначена противовирусная терапия в сочетании с ингибитором АПФ (ренитек - 5 мг 2 раза в день). Больная получала лечение и категорически воздерживалась от половых контактов с мужем.

Улучшение наступило через 2,5 месяца. Через 5 месяцев повторного курса анализы мочи в пределах нормы.

В дальнейшем лечение не проводилось. Больная находится на амбулаторном наблюдении в течение 5,5 лет: самочувствие хорошее, анализы мочи - без патологии.

Пример 3. Больной М., 25 лет, живет в благополучной семье. На фоне обычной рабочей нагрузки больной стал отмечать слабость, появление отеков голеней. Больной обратился к терапевту и был госпитализирован в нефрологическое отделение стационара.

Результаты обследования при поступлении больного (и/б №12245) в стационар: в клиническом анализе крови гемоглобин - 114 г/л (норма 130-160 г/л), эритроциты -3,7×10 12 /л (норма 4,0-5,0×10 12 /л), СОЭ (скорость оседания эритроцитов) - 55 мм/ч (норма 2-10 мм/ч). В общем анализе мочи - белок 4,7 г/л, лейкоциты 3-5 в норме, эритроциты неизмененные - 10-15 в п/зр (норма 4-6 в поле зрения), эритроциты измененные - 3-5 в п/зр (норма 0), цилиндры гиалиновые - 1 в поле зрения (норма 0). В анализе биохимических показателей крови выявлено пониженное содержание общего белка (52 г/л), альбумина (23,6 г/л), повышенное содержание креатинина (168 ммоль/л), калий - 5,1 мкмоль/л (норма 3,5-5,1 ммоль/л), мочевина - 6,3 ммоль/л (норма 2,5-9,3 ммоль/л).

Больному была предложена биопсия почки. По данным световой микроскопии почечного биоптата был выставлен диагноз - мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит. При проведении иммунофлюоресцентной микроскопии почечного биоптата выявлены отложения IgA, λ легких цепей, С3 фракции в клубочке.

На основании световой микроскопии и иммунофлюоресцентного исследования был выставлен окончательный диагноз - IgA-нефропатия.

Больному была назначена терапия стероидами и цитостатиками: метипред - 4 мг × 6 табл.=24 мг/сут, циклоспорин - 100 мг 125 мг × 2 раза в день, моноприл - 20 мг × 2 раза в день, лазап - 50 мг 2 табл. вечером, нефикард XL - 60 мг утром, фуросемид - 40 мг 80 мг утром.

На фоне проводимой терапии отмечалось выраженное ухудшение лабораторных показателей: содержание в моче белка на уровне 5,8-6 г/л, содержание эритроцитов сначала повысилось до 60-65 в п/зр, а затем снизилось до 30-35 в п/зр, количество цилиндров гиалиновых увеличилось до 5-10 в п/зр, а затем снизилось до 5-8 в п/зр. Динамика значений биохимических показателей крови: общий белок - (40→45→42) г/л; альбумин - без изменений; калий - (5,3→5,6→5,1) мкмоль/л; креатинин сыворотки крови - (197→227→249) мкмоль/л; мочевина сыворотки крови - (16,4→18,0→20,8) ммоль/л; холестерин сыворотки крови - 7,66→7,92→8,18) ммоль/л. СКФ (скорость клубочковой фильтрации) составляла 25,65 мл/мин/1,73 кв. м при норме 80-140 мл/мин), суточная потеря белка (СПБ) была 12,2 г/24 и уменьшилась до значения 7,11 г/24 (норма 0).

У больного появились жалобы на резкую слабость, утомляемость, нарушение сна, снижение аппетита, повышение артериального давления до 140-150/95-100 мм рт.ст., которое не корригировалось гипотензивными препаратами.

В таком состоянии при отсутствии эффекта от проводимой патогенетической терапии (метипред, циклоспорин) больной был выписан из стационара на амбулаторное лечение.

После выписки больной самостоятельно обратился для консультации в другое медицинское учреждение, в результате чего больному был отменен прием циклоспорина и уменьшена доза метипреда до 12 мг/сут. В это же время больному было проведено исследование крови на инфекционные антигены, в результате чего была выявлена вирусная инфекция - цитомегаловирус. Было предложено проведение противовирусной терапии по схеме для больного IgA-нефропатией: реаферон - 400.000 ед. в/м ежедневно, амиксин - 125 мг через день. Лазап и нефикард XL были отменены, доза моноприла снижена до 10 мг/сут, и к нему добавлен норваск - 10 мг в сутки, доза метипреда - 4 мг × 3 табл. 12 мг/сут.

На этой схеме терапии у больного через 10 дней появилась положительная динамика лабораторных показателей: при сохранении содержания в моче белка 6,0 г/л снизилось содержание лейкоцитов до 4-6 в п/зр, а также содержание неизмененных эритроцитов (до 6-20 в п/зр), измененных эритроцитов (до 3-8 в п/зр) и цилиндров гиалиновых (от 3 до 2 в п/зр). В биохимических показателях крови нормализовалось содержание общего белка сыворотки крови (62 г/л) увеличилось содержание альбумина сыворотки крови (27 г/л), уменьшилось содержание калия (5,8→4,8) г/24; значение креатинина сыворотки крови снизилось от 249 мкмоль/л до 124,9 мкмоль/л, а затем незначительно повысилось до 134,3 мкмоль/л; содержание мочевины сыворотки крови уменьшилось от 20,8 ммоль/л до 13,3 ммоль/л. Клин. анализ крови: гемоглобин повысился от 125 до 133 г/л; эритроциты - практически без изменений (4,34×10 12 /л →4,5×10 12 /л) мм/ч.

У больного нормализовалось артериальное давление (120/60 мм рт.ст.) на фоне приема моноприла в сочетании с норваском. Жалоб больной не предъявляет, отеков нижних конечностей нет. В настоящее время больной продолжает прием противовирусных препаратов в сочетании с гипотензивной и стероидной терапией по схеме: реаферон - 400.000 ед. в/м ежедневно, амиксин - 125 мг через день, моноприл - 10 мг/сут, норваск - 10 мг/сут, метипред - 4 мг × 3 табл. 12 мг/сут.

Таким образом, использование предлагаемого способа лечения IgA-нефропатии позволяет непосредственно воздействовать на этиологический инфекционный антиген, повысить эффективность терапии при отсутствии побочного токсического эффекта препаратов и получить стойкую и длительную ремиссию заболевания.

Промышленная применимость изобретения определяется тем, что используемые препараты и методы исследования известны в медицинской практике.

Литература

1. Kincaid-Smith P. et al. - In Med. J. Aust, - 1970, V.1, №4, Р.145-151.

1. Патент РФ №2194526, МПК А61K 38/05, А61Р 13/12, публикация 20.12.2002 г.

3. Патент РФ №2290930, МПК А61K 31/495, А61K 31/194, А61Р 13/12, публикация

4. Barandun S. Replacement therapy in primary immunodeficiencies. In: Morell A, Nydegger U, eds. Clinical Use of Intravenous Immunoglobulins. - London: Academic Press. - 1986:63-5;

5. Rostoker G, Desvaux-Belghiti D, Pilatte Y, Petit-Phar M, Philippon C, Deforges L, Terzidis H, Intrator L, André C, Adnot S, Bonin P, Bierling P, Remy P, Lagrue G, Lang P, Weil B. High-dose immunoglobulin therapy for severe IgA nephropathy and Henoch-Schönlein purpura. - Ann Intern Med. - 1994. - Mar 15;120(6):476-84.

6. Francis W. Ballardie. IgA nephropathy treatment 25 years on: can we halt progression? The evidence base. - Nephrol Dial Transplant - 2004. - 19:1041-1046.

7. F M Rasche, F Keller, P M Lepper, С Aymanns, W Karges, L-C Sailer, L von Müller, and D Czock. High-dose intravenous immunoglobulin pulse therapy in patients with progressive immunoglobulin A nephropathy: a long-term follow-up. - Clin Exp Immunol. - 2006. - October; 146(1): 47-53).

8. F M Rasche, F Keller, P M Lepper, С Aymanns, W Karges, L-C Sailer, L von Müller, and D Czock. High-dose intravenous immunoglobulin pulse therapy in patients with progressive immunoglobulin A nephropathy: a long-term follow-up. - Clin Exp Immunol. - 2006. - October; 146(1): 47-53.

9. Ortmanns A, Ittel TH, Schnitzler N, Handt S, Helmchen U, Sieberth G. Remission of IgA nephropathy following treatment of cytomegalovirus infection with ganciclovir. - Clin Nephrol. - 1998. - Jun; 49(6):379-84, прототип.

10. Добрица В.П. и соавт. Современные иммуномодуляторы для клинического применения. - СПб.: Издательство «Политехника». - 2001.

11. Энциклопедия лекарств. - M.: «РЛС - 2004». - 2004.

Способ лечения IgA-нефропатии противовирусными препаратами, отличающийся тем, что сначала выполняют биопсию почки и в случае выявления в почечной ткани цитомегаловируса и/или вируса Эпштейн-Барр, или их сочетания с бактерией Chlamydia thrahomatis назначают больному реаферон, вводимый ежесуточно разовыми дозами 400000-600000 ед., а также препарат из группы индукторов интерферона амиксин, который вводят дозами 125 мг через день, и продолжают курс лечения в течение 2,5-4 месяцев.

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям нижеследующей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям: [где: X, Y, Z и W, каждый, независимо означает метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей, или атом азота (за исключением случая, когда все элементы X, Y, Z и W означают метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей); А означает -(C(R3)(R4))m1 -: В означает -О-; D означает -С(О)-; m1 означает 0; Q означает метиновую группу или атом азота; R означает группу следующей формулы (II) где R6 означает низшую алкильную группу; R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членную азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу; и где группа заместителей включает следующие заместители: атом галогена, гидроксильная группа, низшая алкильная группа, алкоксильная группа (данная группа может быть замещена циклоалкильной группой), аминогруппа, моно- или дизамещенная низшая алкиламиногруппа, арильная группа (данная группа может быть замещена атомом галогена, группой -SO 2CH3), арилоксигруппа (данная группа может быть замещена атомом галогена), гетероарильная группа, где «гетероарильная группа» означает 5- или 6-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбираемых из атома кислорода и атома азота (данная группа может быть замещена алкоксильной группой, алкильной группой).

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при частичной или полной обструкции мочевых путей с нарушением почечных функций у больных со злокачественными новообразованиями.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для коррекции нарушений функции почек у больных стабильной стенокардией в сочетании с гипертонической болезнью.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где пунктирная линия в 6-членном азотсодержащем кольце Z формулы (I) (указанное кольцо Z состоит из пронумерованных от 1 до 6 кольцевых атомов) указывает, что двойная связь либо присутствует в 3,4-положении кольца Z формулы (I), либо двойная связь отсутствует в кольце Z формулы (I); и где двойная связь может присутствовать в 3,4-положении кольца Z формулы (I); или: двойная связь может отсутствовать в кольце Z формулы (I) если: i) Х представляет собой N или N+ -O-, или ii) V представляет собой -O-CH2 -Q-, или iii) W представляет собой пара-замещенный фенил или пара-замещенный пиридинил, и V представляет собой пирролидинил формулы: ;Х представляет собой СН, N, или N +-O-; W представляет собой пара-замещенный фенил или пара-замещенный пиридинил; V представляет собой -O-CH 2-Q-, где Q является связанным с группой U формулы (I), или V представляет собой пирролидинил формулы: U представляет собой моно-, ди-, три- или тетра-замещенный арил, где заместители независимо выбраны из C1-7-алкила и галогена; Q представляет собой пятичленный гетероарил с двумя или тремя гетероатомами, независимо выбранными из О и N; R1 представляет собой C1-7-алкил или циклоалкил; R2 представляет собой галоген или С1-7 алкил; R3 представляет собой галоген или водород; R4 представляет собой C1-7 -алкил-О-(СН2)0-4-СН2-; R"R"N-(CH 2)0-4-CH2-, где R" и R" независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-7 -алкила (необязательно замещенного одним-тремя фторами), циклопропила (необязательно замещенного одним-тремя фторами), циклопропил-С 1-7-алкила (необязательно замещенного одним-тремя фторами) и -C(=O)-R"", где R"" представляет собой C 1-4-алкил, С1-4-алкокси, -СН2-СF 3, или циклопропил; или R12NH-С(=O)-(O) 0-1-(СН2)0-4-, где R12 представляет собой C1-4-алкил или циклопропил; и n представляет собой целое число 0; и к его солям.

Изобретение относится к новым соединениям, - ариламидразоновым производным формулы (I), где R1 представляет собой С2-С8алкильную группу или С2 -С8алкокси группу, которые могут быть замещены галогеном или С1-С8алкокси группой; 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома кислорода, азота или серы, или фенил, которые могут быть замещены галогеном, С1 -С8алкильной группой, галоС1-С8 алкильной группой или C1-C8алкокси группой; или -NR4R5; R2 и R3 одинаковые или отличные друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, галогенС1-С 8алкильную группу, С1-С8алкильную группу, С2-С6алкинильную группу, C 1-C8алкокси группу, цианогруппу, С2 -С6алканоильную группу или C1-С8 алкилсульфонильную группу; А представляет собой бензольное, пиридиновое, хинолиновое или изохинолиновое кольцо; D представляет собой простую связь или метилен; m имеет значение от 1 до 3, и n представляет от 1 до 5, обладающим антагонистическим действием в отношении S1P3 рецепторов, а так же к лекарственным средствам и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к медицине и фармакологии и представляет собой лиофилизированный препарат для лечения хронических вирусных гепатитов В или С и СПИДа, содержащий альфа фетопротеин (АФП) 60-150 мкг, интерферон 3000000-6000000 Ед и декстран 2-6 мг.

Изобретение относится к области фармакологии и представляет собой противовирусное средство, содержащее генно-инженерный интерферон, поливинилпирролидон или полиэтиленоксид, антиоксидант и буферную смесь, отличающееся тем, что оно содержит предварительно смешанный с гидроксипропилметилцеллюлозой поливинилпирролидон при массовом соотношении 1:1-500 или предварительно смешанный с гидроксипропилметилцеллюлозой полиэтиленоксид при массовом соотношении 1:1-100, 2% водный раствор L-лизин гидрохлорида и глицерин, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в 1 мл буферной смеси в г. Комбинированное лекарственное средство, обладающее противогрибковым, противовирусным, противомикробным, противовоспалительным, иммуномодулирующим и бактерицидным действием для наружного или локального применения // 2431497

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и касается получения лекарственного средства в форме геля для лечения микозов различной локализации: паховая дерматофития, кандидоз кожи и слизистых оболочек, дерматофития стоп, баланопостит, трофические язвы, и других заболеваний, осложненных грибковой или микробной флорой.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в жидкой форме, которая отличается высокой биодоступностью и увеличенным сроком хранения.

Изобретение относится к медицине, а именно к нефрологии, и может быть использовано для лечения больных IgA-нефропатией с выявленными в почечной ткани инфекционными патогенами

Термин IgA нефропатия является синонимом болезни Берже, синфарингитной гематурии и IgA-нефрита. Характеризует заболевание почек с первичным поражением клубочков. Впервые была описана как гломерулонефрит, затем были выявлены различия в данной группе нефритов. На сегодня заболевание достаточно распространенное, занимает первое место среди больных, находящихся на гемодиализе. IgA нефропатия наблюдается чаще всего в молодом возрасте.

Болезнь Берже как одна из патологий почек

Различные патологии почек встречаются довольно часто, одной из таких является болезнь Берже. Это еще одна форма гломерулонефрита. Наблюдается у пациентов, начиная с 15-летнего возраста. Имеет прогноз благоприятный. В тяжелую форму почечной недостаточности болезнь Берже переходит очень редко. Наиболее часто диагностируется у мужчин. Диагноз выставляется по МКБ, код N02.

При болезни Берже поражаются почечные клубочки

Причины развития

• Частые переохлаждения.
• Пониженная функция иммунной системы.
• Вирусные процессы верхних дыхательных путей.
• Хронические бактериальные заболевания.
• Иммунные комплексы почечных сосудов.
• Различные нарушения фильтрации крови.
• Травмы.
• Частые синуситы, гаймориты, отиты.

Частые инфекционные и вирусные атаки на организм могут вызвать IgA нефропатию, в том числе у детей. При развитии заболевания сосуды почек не в состоянии нормально функционировать, повреждаются. Из-за недостаточной циркуляции крови происходит нарушение фильтрации. Развивается ишемия или гипоксия в микрокровеносной системе, воспаление с отеком паренхимы. Как результат – микрогематурия или макрогематурия. Почечные клубочки повреждаются, через мембрану клеток проникает жидкость.

Эпизод острой вирусной инфекции может спровоцировать развитие болезни Берже

Симптомы развития болезни Берже:

• тупые ноющие боли в поясничной области;
• появление в моче крови (гематурия);
• повышение температуры тела;
• общая слабость;
• появление белка в моче – протеинурия.

Перечисленные симптомы индивидуальны. IgA нефропатия может развиться и как наследственное заболевание, проявляющееся у пациентов в детском возрасте.

Наиболее частым пусковым механизмом являются вирусы и бактерии, частые воспаления и несвоевременное обращение к врачу. Недостаточное лечение на фоне несвоевременного обследования приводит к развитию осложнений, дальнейшему прогрессированию патологических процессов в почках. Лечение болезни Берже наиболее эффективно на первых стадиях диагностирования.

Диагностика

Хроническое течение заболевания – это важный и основной критерий в диагностике. Как правило, пациента беспокоят ноющие боли в области поясницы по несколько раз за год. По 3-4 раза в год боли возобновляются, особенно сразу после перенесенной простуды или переохлаждения. Периодически проявляется гематурия.

Анализ мочи помогает не только выявить заболевание, но и контролировать его течение

Для диагностирования важны следующие лабораторные анализы:

• Общий анализ мочи.
• Пробы мочи по Зимницкому и/или Нечипоренко.
• Биохимический анализ венозной крови.
• Биопсия почек (в самых крайних тяжелых случаях).
• Ультразвуковое исследование для дифференциальной диагностики.

Лечение IgA нефропатии

С целью предотвращения дальнейших патологических процессов в почках правильное эффективное лечение важно и во время рецидива, и для профилактики в осенне-весеннее время.

Назначаются:

• антибактериальные препараты;
• противовирусные препараты;
• противовоспалительные средства;
• травяные настои и отвары;
• гормональная терапия.

Лечением болезни Берже должны заниматься специалисты в области нефрологии

В лечении болезни Берже в случаях, когда заболевание тяжело поддается исцелению, назначаются гормональная и антиагрегантная терапия, цитостатические препараты.

Противовоспалительное лечение назначается для уменьшения инфильтрации воспалительных клеток и уменьшения повреждения мезангиальных клеток. Лечение антикоагулянтами снижает вероятность развития тромбоза, так как при воспалении вязкость крови усиливается, и этот процесс может вызвать микротромбоз клубочковой капиллярной трубки.

Эффективность и результативность зависят от комплексного подхода к лечению болезни.

Профилактика

При наличии любых хронических заболеваний, в том числе болезни Берже, важно проводить профилактические мероприятия. Почки любят тепло, поэтому любое переохлаждение может привести к рецидиву болезни. Это не значит, что, к примеру, на детей нужно надевать кучу одежды. От чрезмерной одежды любой человек только еще больше вспотеет, тогда малейший ветерок сможет вызвать простуду. Одеваться надо по погоде. А вот своевременно сдавать специальные анализы для проверки состояния почек важно. Хорошо периодически употреблять целебные отвары и настои.

Болезнь Берже – это доброкачественная форма IgA нефропатии, и выполнение всех рекомендаций лечащего врача – залог нормального самочувствия и недопущения рецидивов.

IgA-нефропатия - самая частая из всех гломерулопатий. Впервые она была описана Берже и Энгле еще в 1968 г. IgA-нефропатия может возникнуть в любом возрасте, но чаще заболевают дети и молодые люди (между 10 и 30 годами). Тем не менее она может встретиться и у детей до 10 лет, описана IgA-нефропатия у 3-летних детей. В большинстве случаев заболевание прогрессирует медленно, но риск ХПН с переходом в терминальную почечную недостаточность все равно достаточно высок.

Эпидемиология IgA-нефропатии у детей

Из-за отсутствия серологических маркеров IgA-нефропатии подтвердить диагноз можно лишь с помощью биопсии почек, поэтому распространенность заболевания точно не известна. Хотя показания к биопсии почек в разных странах могут быть различны, по некоторым данным, IgA-нефропатия чаще встречается в Японии и Австралии и реже - в странах Северной Америки.

Предполагают существование наследственной предрасположенности к IgA-нефропатии , но гены, ответственные за такую предрасположенность, точно не определены. У американских негров IgA-нефропатия встречается редко, среди белого населения, выходцев из Азии и американских индейцев, живущих в Нью-Мексико, заболеваемость выше. Описано несколько семейных случаев. Мужчины болеют в 2-6 раз чаще, чем женщины.

По-видимому, IgA-нефропатию следует рассматривать как синдром, а не как отдельное заболевание. В большинстве случаев она идиопатическая (первичная), хотя существуют и вторичные формы. При вторичной IgA-нефропатии в клубочках в большинстве случаев находят отложения иммунных комплексов, в состав которых входят главным образом IgA. Нарушение функции почек обычно нетяжелое.

Возможно, эти данные помогут пролить свет на патогенез идиопатической . IgA-нефропатией может сопровождаться целый ряд хронических заболеваний и состояний. Среди них цирроз и другие тяжелые поражения печени; перенесенное портокавальное шунтирование; целиакия и другие энтеропатии; болезнь Крона; хронические обструктивные заболевания легких, в том числе хронический обструктивный бронхит; муковисцидоз; идиопатическая интерстициальная пневмония; моноклональная гаммапатия с секрецией IgA; некоторые виды рака; грибовидный микоз; инфекционные заболевания, в том числе ВИЧ-инфекция, микоплазменная инфекция, токсоплазмоз и проказа; герпетиформный дерматит; серонегативные спондилоартропатии; рецидивирующий мастит; эписклерит.

Кроме IgA-нефропатии выраженные отложения IgA встречаются, видимо, только при волчаночном нефрите, однако ряд других характерных признаков IgA-нефропатии позволяют отличить эти заболевания друг от друга.

Гломерулонефрит, морфологически напоминающий IgA-нефропатию , развивается у 75% детей с геморрагическим васкулитом. Многие специалисты считают такой гломерулонефрит и IgA-нефропатию различными проявлениями одного и того же заболевания - следовательно, у них может быть общий патогенез. Действительно, географическая распространенность этих заболеваний схожа, оба редко встречаются у американских негров, для обоих известны семейные случаи (в том числе у однояйцовых близнецов), и у некоторых больных с идиопатической IgA-нефропатией через несколько лет развивался геморрагический васкулит.

Из всех форм IgA-нефропатии наиболее распространена идиопатическая IgA-нефропатия; гломерулонефрит при геморрагическом васкулите встречается чуть реже и у детей обычно проходит без лечения.

Патогенез IgA-нефропатии у детей

Несмотря на внушительное число исследований, патогенез IgA-нефропатии по-прежнему остается загадкой. Принято считать, что это иммунокомплексное заболевание, при котором иммунные комплексы откладываются главным образом в мезангии почечных клубочков. Попадают ли иммунные комплексы туда из кровотока или образуются в самих клубочках, пока не ясно.

Глава 16

БОЛЕЗНИ ПОЧЕК И МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

БОЛЕЗНЬ БЕРЖЕ (IgA - нефропатия, идеопатическая возвратная макрогематурия, очаговый пролиферативный гломерулонефрит)

Впервые выделена как самостоятельная болезнь в 1968 г. J. Berger и N. Hingalais. Мальчики болеют в два раза чаще девочек. Отмечена высокая ассоциация IgA-нефропатии с наличием HLA Bw35, DR4.

Этиология

Этиологиянеизвестна. Может быть самостоятельным заболеванием или симптомом при капилляротоксикозе, заболеваниях желудочно-кишечного тракта (целиакия, болезнь Крона), печени, а также вирусных инфекциях (гепатит В, парагрипп, вирусы группы герпес).

Патогенез

Общепризнанной точки зрения нет, но несомненно - у разных больных патогенез гетерогенен. При биопсии почек с последующей световой микроскопией материала обнаруживают очаговую и сегментарную пролиферацию мезангия или его диффузную пролиферацию, увеличение матрикса иногда в сочетании с сегментарным склерозом, образованием “полулуний”. Характерным является обнаружение в мезангии гломерулярных отложений иммуноглобулинов, главным образом иммуноглобулина А1, хотя

имеются и другие иммуноглобулины и С3, пропердин.

У большинства больных в крови и слюне находят высокие концентрации IgА, а также циркулирующих иммунных комплексов, в которых доминирует IgA. Причину видят в гиперсекреции IgA как лимфоцитами, так и эпителиальными клетками (основной источник). Генез гиперсекреции IgA не ясен. Недавно обнаружено, что у большинства больных в крови имеется высокий титр антиглютеновых антител [Панченко Е. Л. и др., 1996].

Клиническая картина

Обычно через 1-3 дня после острой респираторной или кишечной инфекции, охлаждения возникает макрогематурия, нередко резь при мочеиспускании, продолжающиеся 2-5 дней, но в дальнейшем сохраняется макрогематурия в течение ряда лет. Как правило, никаких других признаков ГН нет (отсутствуют отеки, гипертензия, признаки почечной недостаточности). Течение болезни волнообразное - типичны рецидивы гематурии. У части больных протеинурия достигает величин, характерных для нефротического синдрома, повышается артериальное кровяное давление, увеличивается уровень креатинина в сыворотке крови. Все это неблагоприятные прогностические признаки, свидетельствующие о необходимости комплексной гормональной и цитостатической терапии с антиагрегантами.

Диагнозустанавливают на основании характерной клинической картины (волнообразная гематурия с обострениями после вирусных инфекций при нормальном уровне в крови С3, отсутствие гипертонии и других экстраренальных симптомов), обнаружения повышенных уровней IgA в крови, слюне, моче, результатов биопсии почек.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз проводят с острыми и хроническими ГН, туберкулезом почки, мочекаменной болезнью, наследственными тромбоцитопатиями. При дифференциальном диагнозе с тромбоцитопатиями надо иметь в виду то, что при них у ребенка всегда имеются (или были анамнестически) другие проявления повышенной кровоточивости: кожный геморрагический синдром, носовые кровотечения и др.

На протяжении ряда лет рекомендовали лишь симптоматическую терапию. В настоящее время [Панченко Л. Е. и соавт., 1996; Сорро R. и соавт., 1990, и др.] считается рациональным при отсутствии экстраренальных симптомов начать терапию с аглиадиновой диеты, аналогичной применяемой при целиакии, то есть с исключением продуктов из пшеницы, ржи, овса, пшена (хлеб, булка, макаронные и кондитерские изделия, манная, пшенная, овсяная каши, пшеничка, геркулес и др.) и заменой их на продукты из риса, гречи, кукурузы. Количество белка в диете ограничивают до 1-1,5 г/кг в сутки. Уже через месяц диеты отмечают резкое уменьшение эритроцитурии, уровней в крови ЦИК и IgA. Длительность диеты зависит от ее эффективности и может достигать нескольких лет. Одновременно показаны курсы кетотифена (задитена), налкрома, а также фитотерапия (сбор по Н. Г. Ковалевой, желудочные капли в сочетании с элеутерококком). В литературе есть указания на положительный эффект применения при IgA-нефропатии фенитоина (дифенина) по 5 мг/кг в сутки в течение нескольких недель. Препарат обладает способностью блокировать синтез IgA-полимера. При неэффективности диеты, выраженной протеинурии (более 2 г в сутки), появлении резистентной к терапии гипертензии, повышении уровня креатинина в сыворотке крови, обнаружении в биоптате “полулуний”, склероза более 20% клубочков назначают комплексную гормональную и цитостатическую терапию в сочетании с антиагрегантами и антикоагулянтами (4-компонентная терапия).

У большинства детей в течение 5 лет наступает самоизлечение, но у 20% заболевание сохраняется до взрослого возраста, может привести к хронической почечной недостаточности.

БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩИЕ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ. БПГН

БПГН - объединяющий термин для ГН, прежде называвшихся подострыми, характеризующихся быстро развивающейся и стойко держащейся при обычной терапии почечной недостаточностью и развитием терминальной уремии в сроки от нескольких недель до нескольких месяцев.

Этиология

Может быть разнообразной: ОСГН, а также ГН при инфекционном эндокардите, “шунтовый”, при вирусных инфекциях (гриппе А

2, парагриппе III и других парамиксовирусных инфекциях, HB-антигенемии, цитомегалии). Он может быть и проявлением системных болезней соединительной ткани: красной волчанки, ревматоидного артрита, узелкового периартериита, болезни Вегенера, криоглобулинемии, опухолей.

Патогенез

БПГН - аутоиммунные поражения, при которых либо по какой-то причине синтезируются высокоаффинные к базальной мембране аутоантитела (их и находят в биоптате - линейно вдоль базальной мембраны - БПГН I типа), либо образуются большие иммунные комплексы с обилием комплемента и развивается мембранозно-пролиферативный ГН (II тип БПГН, болезнь плотных депозитов). Нет сомнения, что у части детей развиваются и реакции гиперчувствительности замедленного типа к антигенам мембраны с цитотоксическими лимфоцитами. Морфологически обнаруживают в биоптате почки наличие изогнутых эпителиальных и фиброэпителиальных разрастаний в 70-80% клубочков, лежащих в виде “полулуний” в просвете клубочка (ГН с “полулуниями” - экстракапиллярный по классификации ВОЗ). Другими возможными вариантами являются мембранозный ГН или мембранозно-пролиферативный ГН с плотными интрамембранозными депозитами. Иммунопатогенетическая классификация БПГН по R.Dumas(1994) предусматривает выделение: БПГН с антителами к базальной мембране клубочка (с легочными геморрагиями - синдром Гудпасчера, без легочных геморрагий), иммунокомплексного БПГН (ОСГН, ГН при эндокардите, IgA-нефропатия, пурпура Шенлейна-Геноха, системная красная волчанка, криоглобулинемия, ГН мембранозно-пролиферативный, идиопатические формы), БПГН без иммунных депозитов, но часто с антителами против цитоплазмы нейтрофилов (синдром Вегенера, периартериит узелковый или микроскопический, ГН некротический сегментарный). Предрасположены к БПГН лица с HLA DR2, Bw44, SС01, GL02.

Клиническая картина

Большая часть заболевших - старшие школьники. У половины больных за 4-6 нед до начала БПГН отмечались респираторные инфекции, фарингит. У части были контакты с органическими растворителями, прием нефротоксичных лекарств. БПГН обычно начинается остро, с олигурии и даже анурии, т.е. явлений ОПН, которая не только не разрешается, но неуклонно прогрессирует. Больной очень бледный, интоксицирован, нарастают отеки, гипертензия, азотемия, гипопротеинемия, анемия. В моче типичны нефритические изменения, но могут быть нефротические (протеинурия неселективная). Типичны изостенурия, олигурия, при высокой относительной плотности и осмолярности мочи (в начале болезни). Могут быть единичные геморрагии на коже, микроангиопатическая гемолитическая анемия. В моче и крови высокий уровень продуктов деградации фибриногена и фибрина. Необходимо внимательно обследовать состояние других внутренних органов, ибо у 40% больных БПГН - признак системного заболевания.

Синдром Гудпасчера - легочно-ренальный синдром - вариант БПГН, при котором (у лиц с HLA - антигенами DR2, B7 или DRw2, B7), наряду с клиникой БПГН, развиваются легочные кровотечения, обусловленные тем, что антитела к базальной мембране клубочков поражают легочные капилляры, вызывая геморрагический альвеолит. Уровень С3 в крови в пределах нормы. У детей встречается исключительно редко.

Диагноз ставят на основании прогрессирующей клинической картины поражения почек, обнаружения специфических антител к базальной мембране клубочков и результатов биопсии почек.

Необходима ранняя, активная, комплексная гормональная и иммуносупрессивная терапия. Используют разные варианты такой терапии. Обычные терапевтические дозы при приеме внутрь глюкокортикоидов - 2-3 мг/кг в сутки, циклофосфамида - 4-5 мг/кг в сутки, циклоспорина - 5-10 мг/кг в сутки. Глюкокортикоиды комбинируют с одним из цитостатиков, причем циклофосфамид можно назначать в дозе 12-14 мг/кг в сутки 2 раза в неделю внутривенно. Ряд авторов одновременно рекомендуют назначать антиагрегантную (курантил, трентал или др.) и антикоагулянтную терапию (низкомолекулярный гепарин). В литературе есть сообщения об эффективности лечения БПГН при начале гормональной терапии с “пульс-терапии” метилпреднизолоном в дозе 20-25 мг/кг внутривенно капельно через день, всего 3-6 введений, с дальнейшим переходом на обычные дозы глюкокортикоидов и цитостатика. В течение 20 лет ряд авторов используют плазмаферез для лечения больных с БПГН. Учитывая то, что плазмаферез стимулирует пролиферацию антителпродуцирующих клеток, его рекомендуют сочетать с пульс-терапией глюкокортикоидами или цитостатиками.

В. И. Карташова и соавт.(1991) наблюдали положительный эффект синхронизации плазмафереза и пульс-терапии и у 10 из 30 больных детей с высокоактивными ГН при красной волчанке, БПГН и ХГН. В течение первых трех дней авторы терапии проводили ежедневные плазмаферезы и через 6 ч после последнего начинали трехдневную пульс-терапию метилпреднизолоном (15-25 мг/кг в сутки) или циклофосфаном (12 мг/кг в сутки) и далее переходили на обычные вышеуказанные дозы преднизолона и циклофосфамида. Причем у детей с очень высокой активностью ГН пульс-терапию начинали уже после первого сеанса плазмафереза. После окончания пульс-терапии переходят на прием циклофосфамида и преднизолона через рот, продолжая сеансы плазмафереза дважды в неделю на протяжении одного месяца. Особенно показано лечение плазмаферезом при ГН, вызванных антителами к базальной мембране.

Некоторые авторы считают возможным трехкратное повторение курса пульс-терапии глюкокортикоидами на фоне цитостатиков с интервалом 3 дня. Осложнениями такой терапии нередко являются тяжелые бактериальные инфекции. В последние годы подчеркивают, что в качестве иммуносупрессора оптимален циклоспорин (5-10 мг/кг в сутки).

При отсутствии эффекта от проводимой активной терапии и быстром прогрессировании ГН в терминальную почечную недостаточность больным проводят гемодиализ и трансплантацию почки.

До сих пор остается достаточно серьезным. Он лучше при БПГН на фоне ОСГН, системной красной волчанки, капилляротоксикоза. У остальных детей даже на фоне четырехкомпонентной терапии (глюкокортикоиды, цитостатик, антикоагулянт, антиагрегант) и плазмафереза добиваются лишь временного успеха.