Линезолид инструкция по применению таблетки. Механизм действия лекарства в организме. Взаимодействие линезолида с другими веществами

Фармакологическое действие

Противомикробное средство, относится к классу оксазолидинонов. Механизм действия обусловлен селективным ингибированием синтеза белка в бактериях. За счет связывания с бактериальными рибосомами линезолид предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является компонентом процесса трансляции при синтезе белка.

Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus faecium (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus casseliflavus, Enterococcus gallinarum, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus aureus (штаммы с промежуточной чувствительностью к гликопептидам), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с промежуточной чувствительностью к пенициллину и пенициллин-резистентные штаммы), Streptococcus spp. (стрептококки групп C и G), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans; аэробных грамотрицательных бактерий: Pasteurella canis, Pasteurella multocida; анаэробных грамположительных бактерий: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. (в т.ч. Peptostreptococcus anaerobius); анаэробных грамотрицательных бактерий: Bacteroides fragilis, Prevotella spp.; Chlamydia pneumoniae.

Менее активен в отношении Legionella spp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma spp.

Не активен в отношении Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp.

Не отмечено перекрестной резистентности между линезолидом и аминогликозидами, бета-лактамными антибиотиками, антагонистами фолиевой кислоты, гликопептидами, линкозамидами, хинолонами, рифамицинами, стрептограминами, тетрациклинами, хлорамфениколом т.к. механизм действия линезолида отличается от механизмов действия указанных антибактериальных препаратов.

Резистентность по отношению к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 1×10 -9 -1×10 -11 .

Фармакокинетика

Линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. V d при достижении C ss у здоровых добровольцев составляет в среднем 40-50 л. Связывание с белками плазмы крови составляет 31% и не зависит от концентрации линезолида в крови.

Установлено, что изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид также не ингибирует активность клинически важных изоферментов цитохрома P450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4). Метаболическое окисление приводит к образованию 2 неактивных метаболитов - гидроксиэтилглицина (является основным метаболитом у человека и образуется в результате неферментативного процесса) и аминоэтоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах). Также описаны другие неактивные метаболиты.

Линезолид выводится, в основном, с мочой в виде гидроксиэтилглицина (40%), аминоэтоксиуксусной кислоты (10%) и неизмененного препарата (30-35%). С калом выводится в виде гидроксиэтилглицина (6%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (3%). Неизмененный препарат практически не выводится с калом.

Показания

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к анаэробными и аэробными грамположительными микроорганизмами (включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией): внебольничная пневмония; госпитальная пневмония; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции, вызванные Enterococcus spp. (в т.ч. штаммами Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, резистентными к ванкомицину).

Инфекции, вызванные грамотрицательными микроорганизмами, подтвержденными или подозреваемыми (в составе комбинированной терапии).

Режим дозирования

Режим дозирования и продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинической эффективности.
Вводят в/в в виде инфузий в дозе 600 мг с интервалом 12 ч. Длительность лечения - 14-28 дней.

Пациентов, которым в начале терапии препарат назначали в/в, в дальнейшем можно перевести на любую лекарственную форму для приема внутрь. При этом подбор дозы не требуется, т.к. биодоступность при приеме внутрь составляет почти 100%.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: часто (>1%) - извращение вкуса, тошнота, рвота, диарея, боли в животе (в т.ч. спастические), метеоризм, изменение показателей общего билирубина, АЛТ, АСТ, ЩФ.

Со стороны системы кроветворения: часто (>1%) - обратимая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.

Прочие: часто (>1%) - головная боль, кандидоз; редко - случаи периферической невропатии и невропатии зрительного нерва при применении более 28 дней (связь между применением линезолида и развитием невропатии не доказана).

Побочные реакции не зависят от дозы и, как правило, не требуют прекращения лечения.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к линезолиду.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения линезолида при беременности не проводилось. Применение линезолида при беременности возможно только в случаях, если предполагаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода

Неизвестно, выделяется ли линезолид с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Лекарственное взаимодействие

Линезолид является слабым обратимым неселективным ингибитором МАО, поэтому у в некоторых случаях линезолид способен вызывать умеренное обратимое усиление прессорного действия псевдоэфедрина и фенилпропаноламина. Учитывая это, при одновременном применении рекомендуется снижать начальные дозы адренергических препаратов (в т.ч. допамина и его агонистов) и в дальнейшем осуществлять подбор дозы титрованием.

Особые указания

При развитии диареи на фоне применения линезолида следует учитывать риск развития псевдомембранозного колита различной степени тяжести.

В процессе лечения необходимо проводить клинический анализ крови у пациентов с повышенным риском развития кровотечения, миелосупрессией в анамнезе, а также при одновременном применении препаратов, снижающих уровень гемоглобина, количество тромбоцитов или их функциональные свойства, а также у пациентов, получающих линезолид более 2 недель.

На сегодняшний день медицина достигла такого уровня, что она может справиться с большинством известных бактериальных и вирусных заболеваний. Но встречаются особые возбудители, которые могут спокойно существовать даже в так называемых госпитальных условиях. Чтобы победить их, необходимо использовать специальные лекарственные препараты. Одним из таких является антибиотик Линезолид, назначаемый больным, у которых обнаружены так называемые госпитальные или иные инфекции, невосприимчивые к большинству других видов препаратов.

Линезолид: формы выпуска

Рассматриваемое лекарственное средство является противомикробным антибиотиком широкого спектра действия. На основании свойств и характеристик , которыми обладает препарат, его принято относить к классу оксазолидинонов, на порядок превосходящих по силе и спектру действия на микроорганизмы известный антибиотик Ванкомицин и прочие медикаменты, имеющие аналогичный состав.

Сегодня в аптеках представлено несколько разновидностей антибиотика Линезолид. Самая распространённая фармакологическая форма, в которой выпускается Линезолид производителем – таблетки в плёночной оболочке, у которых концентрация активного вещества составляет 400 мг или 600 мг. Также для лечения может быть назначен раствор для инфузий, у которого в 1 мл содержится 2 мг активного вещества. Помимо раствора , в аптеках можно приобрести порошок для приготовления суспензии. В нём концентрация активного компонента составляет 100 мг на 5 мл готового продукта.

Показания к применению

Ещё раз напомним, что препарат Линезолид предназначен для лечения инфекций, вызванных деятельностью бактерий, невосприимчивых к другим антибиотикам. Сюда следует отнести грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, представляющие класс анаэробных или аэробных типов, которые приобрели устойчивость к метициллину, гикопептидным соединениям, а также пенициллину и прочим антибиотикам .

Согласно инструкции, препарат Линезолид назначают больным, у которых имеются следующие состояния:

Обычно перед назначением препарата, обладающего особым механизмом действия, врач отправляет больного на обследование, чтобы определить реакцию возбудителей на другие препараты. Если результат окажется отрицательным, то больному назначают лечение с применением других противомикробных лекарств.

Противопоказания

Противомикробный препарат Линезолид показан не всем больным. Его не назначают пациентам, имеющим повышенную чувствительность к составным компонентам этого медикамента. Помимо этого, лекарство нельзя использовать в лечебных целях больным, которые уже проходят курс лечения препаратами из группы ингибиторов МАО.

Запрещается использовать это лекарственное средство в сочетании с трициклическими антидепрессантами и веществами, которые могут вызывать повышение кровяного давления.

В инструкции приводятся также и другие состояния, при которых не назначают препарат Линезолид:

• феохромоцитоз;
• серотониновый или карциноидный синдром;
• тиреотоксикоз;
• артериальная гипертензия.

Прежде чем дать согласие на применение препарата Линезолид, врач должен провести необходимое обследование и убедиться в отсутствии у больного перечисленных выше заболеваний.

Линезолид: инструкция по применению

Каждый больной должен понимать, что только специалист имеет право одобрить тот или иной способ применения препарата Линезолид. Ответы на большинство вопросов, касающихся правильного его применения, можно получить из инструкции. Но дозировку и продолжительность лечения должен определить лечащий врач индивидуально.

В соответствии с инструкцией, препарат Линезолид рекомендуется применять, соблюдая следующие схемы приёма.

Раствор

Раствор для инфузий используют в виде инъекций внутривенно дважды в день дозировкой 400-600 мг. При определении продолжительности терапии врач учитывает тяжесть заболевания и место его возникновения. Чаще всего лечение инфекции занимает от 10 до 14 дней, а в случае выявления болезни, спровоцированной энтерококком, сроки лечения могут быть увеличены до 4 недель.

Таблетки

Препарат Линезолид в форме таблеток назначают дозировкой 400-600 мг за один приём дважды в день. Больным в возрасте от 5 до 14 лет её рассчитывают в индивидуальном порядке, соблюдая правило – на 1 кг веса должно приходиться 10 мг активного вещества. Рассчитанную подобным путём дозировку принимают дважды в день. Обязательно нужно соблюдать максимальную суточную дозу за один приём, которая должна составлять не более 600 мг. При определении продолжительности лечения опираются на те же факторы, которые были рассмотрены выше.

Гранулы

Лекарство в форме гранул используется по той же схеме, которая была приведена выше. Аналогичных рекомендаций придерживаются и при определении дозировки.

Учитывая, что антибиотик Линезолид применяют только по рецепту и исключительно в условиях стационара, риск передозировки и проявления острых побочных реакций практически отсутствует. Если обратиться к отзывам врачей, то из них можно узнать, что в процессе лечения возможно чрезмерное накопление в организме активного вещества препарата и его метаболитов. Подобное происходит из-за нарушения функционирования мочевыделительных органов и печени. Но устранить подобные последствия удаётся довольно быстро, поскольку больной в течение всего курса лечения регулярно наблюдается у специалиста.

Побочные эффекты

Если опираться на результаты клинических наблюдений, то возникающие у пациентов, которые принимают препарат Линезолид, побочные реакции чаще всего связаны с нарушением работы нервной и пищеварительной системы. В 10% случаев больные жалуются на тошноту и головные боли. Гораздо реже пациентов, принимавших Линезолид , беспокоит диарея, головокружение и кандидоз на слизистой рта.

Также во время наблюдения за больными отмечались и другие нежелательные последствия – анафилактический шок, ангионевротический отёк, серотониновый синдром, тромбоцитопения, ухудшение зрения, судорожный синдром, периферическая нейропатия. Но поскольку лечение препаратом всегда проходит только в условиях стационара, в большинстве случаев предотвратить возникновение тяжёлых последствий удаётся без проблем.

Обычно больным, которые столкнулись с нежелательными реакциями со стороны организма на приём препарата, назначают симптоматическое лечение . Решение об отмене препарата, чей механизм действия отличается от аналогов, врач принимает, только если побочные реакции оказались настолько серьёзными, что наносят куда больший вред здоровью, чем сама болезнь, для лечения которой и был назначен данный антибиотик.

Линезолид: аналоги

Каждому, кто собирается использовать в лечебных целях Линезолид, наверняка будет интересно узнать о том, имеются ли у него аналоги. Хотя достойных заменителей сегодня на аптечном рынке представлено не очень много, всё-таки можно найти несколько вариантов лекарств, которые обладают аналогичным составом, как и у оригинального препарата . Среди них в первую очередь следует выделить такие медикаменты, как:

• израильский Линезолид-teva;
• норвежский ;
• антибиотик Зеникс.

Каждый из вышеназванных препаратов содержит в составе в качестве активного компонента Линезолид.

В чём разница между вышеназванными аналогами и оригинальным препаратом Линезолид? В первую очередь в стоимости. Что же касается терапевтического воздействия, то оно у них одинаково, что неудивительно, если вспомнить, что они имеют аналогичный состав. Поэтому возникающие при применении этих медикаментов побочные реакции ничуть не отличаются. Также эти препараты имеют идентичные противопоказания . Нет никакой разницы между ними и по продолжительности и способам лечения, а также дозировке.

Чаще всего пациенты приобретают более дорогостоящие зарубежные аналоги противомикробного препарата Линезолид лишь тогда, когда оригинального препарата не оказывается в аптеках. Но такое бывает достаточно редко, ведь его можно купить только по рецепту. При этом большинство аптечных сетей держат на полках ограниченное количество препарата. Соответственно, они заказывают его небольшими партиями, которые могут исчезнуть с прилавков достаточно быстро.

Линезолид: цена

Медикаменты из группы оксазолидинонов являются дорогостоящими, поскольку процесс получения этого вещества в фармацевтических лабораториях является достаточно сложным. Что касается стоимости, то она у этого препарата может быть разной и зависеть от формы выпуска.

Таблетки дозировкой 600 мг можно приобрести по цене от 18 тыс. р. за одну упаковку, содержащую 10 штук. Их стоимость в аптечных сетях может доходить до 20 тыс. р. Более доступными в плане цены представляются таблетки Линезолид дозировкой 400 мг. В аптеках их можно приобрести по цене 17-18 тыс. р. за упаковку.

Сэкономить на препарате можно, если приобрести раствор для инфузий. Упаковка лекарства в этой фармакологической форме , содержащая 10 пакетов дозировкой 100 мл каждый, стоит 7,5-9 тыс. р., упаковка из 10 пакетов дозировкой 300 мл каждый – от 15,3 до 16,2 тыс. р.

С особой осторожностью нужно относиться к препаратам с одноимённым названием, предлагаемым по более низкой цене. Скорее всего, это поделки, которые в лучшем случае не принесут никакой пользы организму. Однако специалисты настоятельно рекомендуют не медлить с лечением , ожидая поступления нужного лекарства. Старайтесь покупать лекарственные препараты лишь в тех в местах, которые имеют хорошую репутацию.

Раствор для инъекций.

Фармакологическая группа

Противомикробные препараты для системного применения.

Код АТС: J01Х Х08.

Фармакологические свойства

Фармакологические. Линезолид - синтетический противомикробное средство группы оксазолидиноны. Активный in vitro против грамположительных аэробных бактерий, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белка в бактериях: связывается с бактериальными рибосомами и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S (важного компонента процесса трансляции).

Постантибиотическим эффект линезолида in vitro для Staphylococcus aureus составлял примерно 2 часа. На экспериментальных моделях у животных постантибиотическим эффект in vivo составлял 3,6 и 3,9 ч для Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae , соответственно. Чувствительными к линезолида являются следующие микроорганизмы:

грамположительные аэробы - Corynebacterium jeikeium , Enterococcus faecalis Enterococcus faecium (в том числе гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus casseliflavus , Enterococcus gallinarum , Listeria monocytogenes , Staphylococcus aureus (в том числе метициллин-резистентные штаммы) , Staphylococcus epidermidis , Staphylococcus haemolyticus , Streptococcus agalactiae , Streptococcus intermedius , Streptococcus pneumoniae (в том числе штаммы с умеренной чувствительностью к пенициллину и пенициллин-резистентные штаммы) Streptococcus pyogenes , стрептококки группы Viridans , стрептококки группы С,

грамотрицательные аэробы - Pasteurella canis , Pasteurella multocida ;

грамположительные анаэробы - Clostridium perfringens , Peptostreptococcus anaerobius , Peptostreptococcus spp;

грамотрицательные анаэробы - Bacteroides fragilis , Prevotella spp;

другие - Chlamydia pneumoniae .

Умеренно чувствительные микроорганизмы: Legionella spp, Moraxella catarrhalis , Mycoplasma spp. Mycobacterium tuberculosis

Резистентные микроорганизмы: Neisseria spp, Pseudomonas spp.

Механизм действия линезолида отличается от механизмов действия антимикробных препаратов других классов (например, аминогликозидов, β-лактамов, антагонистов фолиевой кислоты, гликопептидов, линкозамидов, хинолонов, рифамицинам, стрептограминам, тетрациклина и хлорамфеникола). Поэтому перекрестной резистентности между линезолидом и этими препаратами не существует. Линезолид активен в отношении патогенных микроорганизмов, как чувствительных, так и резистентных к указанным препаратам. Резистентность к линезолида развивается постепенно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и возникает с частотой менее 1 х 10 -9 -1 х 10 -11 .

Фармакокинетика. Линезолид содержит биологически активный (s) -линезолид, который метаболизируется в организме с образованием неактивных производных.

Средние значения фармакокинетических параметров (стандартное отклонение) линезолида у здоровых добровольцев после однократного и многократного (до достижения стационарной концентрации линезолида в крови) в / в введения представлены в таблице:

фармакокинетические параметры

Всасывания. При пероральном применении линезолид быстро всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 ч, а абсолютная биодоступность составляет около 100%.

Распределение. Линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Объем распределения препарата после достижения равновесной концентрации у здорового взрослого человека составляет в среднем 40-50 л, что примерно равно общему содержанию воды в организме. Связывание с белками крови достигает 31% и не зависит от концентрации.

Метаболизм. Установлено, что изоформы цитохрома СYР450 не принимают участие в метаболизме линезолида in vitro , и он не ингибирует активность клинически важных изоформ СYР (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Э1, ЗА4).

Метаболическое окисления морфолинового кольца приводит в первую очередь к образованию двух неактивных производных карбоновой кислоты с незамкнутым кольцом. Метаболит гидроксиетилглицин (А) является основным метаболитом у человека и образуется вследствие неферментативного процесса.

Другой метаболит - аминоэтоксиуксусная кислота (В) образуется в меньшем количестве. Описаны также другие «минорные» неактивные метаболиты.

Вывод. Линезолид в основном выводится с мочой в виде метаболита А (40%), неизмененного препарата С (30-35%) и метаболита В (10%). Неизмененный препарат фактически не определяется в кале; с калом выводится 6% метаболита А и 3% метаболита В.

Фармакокинетика у отдельных групп больных.

Клиренс линезолида выше у детей и снижается с возрастом.

Фармакокинетика линезолида существенным образом не меняется в группе пациентов в возрасте от 65 лет и старше.

Отмечены некоторые фармакокинетические различия у женщин, которые выражались в несколько меньшем объеме распределения, снижении клиренса примерно на 20%, иногда в более высоких концентрациях в плазме.

Поскольку период полувыведения линезолида у женщин и мужчин существенным образом не отличается, необходимости в коррекции дозы препарата не возникает.

У пациентов с умеренной, средней тяжести или тяжелой почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется, поскольку нет зависимости между клиренсом креатинина и выведением препарата почками.

Поскольку 30% дозы препарата выводится при гемодиализе в течение 3 ч, пациентам, которые получают такое лечение, следует назначать введение линезолида после диализа.

Фармакокинетика линезолида не меняется у пациентов с умеренной или средней тяжести печеночной недостаточностью, в связи с чем нет необходимости в коррекции дозы препарата. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетика линезолида не изучалось, но ввиду того, что линезолид метаболизируется в результате неферментативного процесса, функция печени не должна осуществлять существенного влияния на метаболизм препарата.

Показания

Лечение инфекций, вызванных чувствительными анаэробными и аэробными грампозитвинимы микроорганизмами, в том числе инфекции, сопровождающиеся бактериемией - нозосомиальна пневмония внегоспитальная пневмония инфекции кожи и мягких тканей; энтерококковые инфекции, в том числе вызванные резистентными к ванкомицину штаммами Enterococcus faecalis и E. faecium .

Способ применения и дозы

Внутривенно назначают 2 раза в сутки. Раствор для фуге вводят в течение 30-120 мин.

Пациентов, начавших лечение парентеральной формой препарата, по клиническим показаниям, можно перевести на любую лекарственную форму линезолида для приема внутрь. В этом случае подбор дозы не нужен, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.

показания	Дозы и способ введения	продолжительность лечения
	600 мг в / в каждые 12:00
Внебольничная пневмония (в частности с бактериемией)	600 мг в / в каждые 12:00
	600 мг в / в каждые 12:00
	600 мг в / в каждые 12:00

показания	Дозы и способ введения	продолжительность лечения
Госпитальная пневмония (в частности с бактериемией)	10 мг / кг в / в каждые 8:00
Внегоспитальная пневмония (в частности с бактериемией)	10 мг / кг в / в каждые 8:00
Инфекции кожи и мягких тканей (в частности с бактериемией) *	10 мг / кг в / в каждые 8:00
Энтерококковые инфекции (в том числе резистентные к ванкомицину штаммы и формы, сопровождающиеся бактериемией)	10 мг / кг в / в каждые 8:00

* Продолжительность лечения зависит от природы возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.

Инфузию осуществляют в течение 30-120 мин. Нельзя соединять инфузионные пакеты последовательно! Удалять защитную оболочку из фольги необходимо непосредственно перед

использованием препарата. Следует сжимать пакет в течение приблизительно 1 мин, чтобы убедиться в отсутствии нарушения его целостности. Если пакет протекает - препарат нестерильный и использованию не подлежит! Остатки раствора следует вылить в отходы. Не использовать частично заполненные упаковки!

Побочное действие

Боль, спазмы в животе, метеоризм, отклонение гематологических показателей и показателей функции печени, диарея, головная боль, кандидомикоз, тошнота, извращение вкуса, рвота, мимолетная анемия, тромбоцитопения, лейкопения и панцитопения. Нейропатия (периферическая, зрительного нерва) изредка наблюдалась при применении линезолида, особенно при превышении максимальной рекомендуемой продолжительности лечения - 28 дней.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к линезолида или любого другого компонента препарата, возраст до 5 лет.

Передозировка

О случаях передозировки линезолида не сообщалось. Проводят симптоматическое лечение на фоне мероприятий, направленных на поддержание уровня клубочковой фильтрации. При гемодиализе выводится примерно 30% дозы линезолида.

Особенности применения

Псевдомембранозный колит различной степени тяжести может развиться на фоне применения почти всех антибактериальных препаратов, в том числе линезолида, что следует учитывать при возникновении диареи у пациента, получающего антибиотикотерапию. У некоторых пациентов, которые получают линезолид, может развиться преходящая миелосупрессия (анемия, тромбоцитопения, лейкопения и панцитопения), в зависимости от продолжительности терапии. В связи с этим необходимо контролировать показатели развернутого анализа крови у пациентов, имеющих повышенный риск возникновения кровотечения, проявления миелосупрессии, принимающих препараты, способные уменьшить количество гемоглобина, тромбоцитов в крови или нарушить их функциональные свойства, а также при длительности лечения линезолидом более 2 недель.

Линезолид связывается с рибосомами бактерий (50S и 23S субъединицами), тем самым не допускает образование функционального инициирующего комплекса 70S, являющегося одним из основных компонентов процесса трансляции при биосинтезе белка. Для чувствительных микроорганизмов минимальная подавляющая концентрация линезолида составляет не более 4 мг/л, для резистентных микроорганизмов – более 4 мг/л. Линезолид активен (in vitro и при клинических исследованиях при терапии некоторых заболеваний) против аэробных и факультативных грамположительных микроорганизмов: Streptococcus agalactiae, Staphylococcus aureus (в том числе метициллинорезистентные штаммы), Enterococcus faecium (только ванкомицинорезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae (в том числе полирезистентные штаммы). In vitro против многих (не менее 90%) штаммов следующих инфекционных возбудителей установлены минимальные подавляющие концентрации линезолида, но безопасность и эффективность клинического использования при лечении заболеваний, которые вызваны этими микроорганизмами, в хорошо контролируемых и адекватных исследованиях не установлена: некоторые аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы - Pasteurella multocida; аэробные и факультативные грамположительные возбудители - Streptococcus viridans, Staphylococcus haemolyticus, Enterococcus faecium (ванкомициночувствительные штаммы), Enterococcus faecalis (в том числе ванкомицинорезистентные штаммы), Staphylococcus epidermidis (в том числе метициллинорезистентные штаммы). Устойчивы к линезолиду: Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Pseudomonas spp., Enterobacteriaceae spp. Для Staphylococcus aureus постантибиотический эффект in vitro составляет примерно 2 часа. Для Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus постантибиотический эффект на экспериментальных моделях у животных составляет 3,6 – 3,9 часов. Устойчивость возбудителей к линезолиду развивается в результате многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и формируется медленно, с частотой меньшее 1 10 −9 - 1 10 −11 . Кроме того, линезолид обратимо неизбирательно ингибирует моноаминооксидазу.
После приема внутрь линезолид интенсивно и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность достигает 100%. После приема жирной пищи время достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часов, а сама максимальная концентрация снижается приблизительно на 17%. Но общая экспозиция линезолида не изменяется, поэтому препарат можно принимать не зависимо от приема пищи. Линезолид на 31% связывается с плазменными белками. В течение всего интервала между введениями содержание препарата в плазме остается больше минимальной подавляющей концентрации для чувствительных инфекционных возбудителей. Объем распределения линезолида составляет 40 – 50 литров. Линезолид хорошо проникает в ткани. На 2 – 3 сутки использования устанавливается постоянный уровень препарата в крови. После однократного приема внутрь 600 или 400 мг линезолида в виде покрытых оболочкой таблеток, максимальная концентрация достигается через 1,28 и 1,52 часа (стандартное отклонение равно 0,66 и 1,01) и составляет 12,7 и 8,1 мкг/мл (стандартное отклонение равно 3,96 и 1,83), площадь под кривой концентрация - время - 91,4 и 55,1 мкг х ч/мл (стандартное отклонение равно 39,3 и 25), период полувыведения - 4,26 и 5,2 часа (стандартное отклонение равно 1,65 и 1,5), клиренс - 127 и 146 мл/мин (стандартное отклонение равно 48 и 67) соответственно. После двукратного приема внутрь 600 или 400 мг линезолида в виде покрытых оболочкой таблеток, максимальная концентрация достигается через 1,03 и 1,12 часа (стандартное отклонение равно 0,62 и 0,47) и составляет 21,2 и 11 мкг/мл (стандартное отклонение равно 5,78 и 4,37), минимальная концентрация 6,15 и 3,08 мкг/мл (стандартное отклонение равно 2,94 и 2,25), площадь под кривой концентрация - время - 138 и 73,4 мкг х ч/мл (стандартное отклонение равно 42,1 и 33,5), период полувыведения - 5,4 и 4,69 часов (стандартное отклонение равно 2,06 и 1,7), клиренс - 80 и 110 мл/мин (стандартное отклонение равно 29 и 49) соответственно. После однократного приема внутрь 600 мг линезолида в виде суспензии максимальная концентрация достигается через 0,97 часов (стандартное отклонение - 0,88) и составляет 11 мкг/мл (стандартное отклонение - 2,76), площадь под кривой концентрация - время - 80,8 мкг х ч/мл (стандартное отклонение - 35,1), период полувыведения - 4,6 ч (стандартное отклонение - 1,71), клиренс - 141 мл/мин (стандартное отклонение - 45). Линезолид метаболизируется почти неактивных производных карбоновой кислоты с незамкнутым кольцом: аминоэтоксиуксусная кислота и гидроксиэтилглицин, который является основным метаболитом и образуется при неферментном процессе. В метаболизме линезолида изоферменты цитохрома Р450 не участвуют. Активность клинически важных изоферментов цитохрома Р450 (2С9, 1А2, 2С19, 2Е1, 2D6, 3А4) линезолид не ингибирует. Линезолид выводится почками в виде неизмененного препарата (30 – 35%), аминоэтоксиуксусной кислоты (10%) и гидроксиэтилглицина (40%). Кишечником выводится 3% аминоэтоксиуксусной кислоты и 6% гидроксиэтилглицина. Линезолид проникает через плацентарный барьер.
Клиренс линезолида у пациентов до 18 лет больше и с увеличением возраста уменьшается. Фармакокинетика значительно не меняется у пациентов старше 65 лет. У женщин объем распредения меньше, а клиренс примерно на 20% снижен. При легких, средних и тяжелых нарушениях функционального состояния почек фармакокинетика линезолида не изменяется, но два основных метаболита линезолида при почечной недостаточности могут накапливаться и степень кумуляции возрастает с выраженностью нарушений функции почек. Около 30% препарата выводится при диализе в течение 3 часов. При легких и средних нарушениях функционального состояния печени (Child-Pugh Class A и B) изменений параметров фармакокинетики линезолида не установлено. У больных с тяжелым нарушением функции печени (Child-Pugh Class C) фармакокинетика линезолида не изучалась.

Показания

Лечение заболеваний, которые вызваны чувствительными грамположительными микроорганизмами; заболевания, которые вызваны устойчивыми к ванкомицину штаммами Enterococcus faecium, включая те заболевания, которые сопровождаются бактериемией; внебольничная пневмония, которая вызвана Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы) или Streptococcus pneumoniae (в том числе вызванная полирезистентными штаммами - MDRSP), включая случаи, которые сопровождаются бактериемией; госпитальная пневмония, которая вызвана Streptococcus pneumoniae (в том числе вызванная полирезистентными штаммами - MDRSP) или Staphylococcus aureus (метициллинорезистентные и метициллиночувствительные штаммы); неосложненные инфекции мягких тканей и кожи, которые вызваны Streptococcus pyogenes или Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы); осложненные инфекции мягких тканей и кожи, в том числе инфекции при диабетической стопе, которые не сопровождаются остеомиелитом и вызваны Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, или Staphylococcus aureus (метициллинорезистентные и метициллиночувствительные штаммы).
MDRSP (Multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae) - штаммы с множественной резистентностью к антибиотикам, в том числе штаммы, которые были ранее известны как Penicillin-resistant S. pneumoniae (PRSR), и штаммы, которые устойчивы к двум или более из следующих антибиотиков: цефалоспорины II поколения (например, цефуроксим), пенициллин (при минимальной подавляющей концентрации не менее 2 мкг/мл), триметоприм/сульфаметоксазол, макролиды, тетрациклины.

Способ применения линезолида и дозы

Линезолид принимается внутрь, вводится внутривенно. В зависимости от показаний и тяжести заболевания индивидуально устанавливают режим дозирования, обычная доза для пациентов старше 12 лет составляет 0,8 – 1,2 г в сутки в 2 введения. Детям от 5 лет рекомендуемая доза равна 10 мг/кг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза для пациентов старше 12 лет составляет 1,2 г в сутки.
Для терапии заболеваний, которые вызваны грамотрицательными микроорганизмами, линезолид не предназначен. При установленном заболевании, которое вызвано сопутствующими грамотрицательными возбудителями или подозрении на них, необходимо дополнительное соответствующее лечение.
Линезолид в дозах, которые предназначены для антибактериального лечения, не оказывает антидепрессивного эффекта, несмотря на то, что является обратимым неселективным ингибитором моноаминооксидазы.
Во время приема линезолида возможно развитие миелосупрессии (включая лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению и другие). При отмене лечения показатели анализа крови возвращаются к исходному до лечения уровню. У больных, которые получают линезолид, необходим еженедельный контроль показателей крови, в особенности при наличии миелосупрессии в анамнезе, при продолжительности терапии более 14 дней, при совместном использовании препаратов, которые снижают уровень гемоглобина или функциональные свойства либо количество тромбоцитов; а также у больных с хронической инфекцией при проводимой ранее или совместно с линезолидом антибиотикотерапией. Прием линезолида необходимо прекратить при выраженной миелосупрессии.
Линезолид необходимо использовать под тщательным врачебным контролем при наличии в анамнезе пациента судорог.
Во время приема линезолида возможно развитие псевдомембранозного колита. Во время терапии линезолидом, как и при использовании других антибактериальных препаратов, отмечались случаи развития Clostridium difficile-связанной диареи. При подтвержденной или предполагаемой Clostridium difficile-связанной диарее, возможно, потребуется прекращение лечения и проведение необходимых мероприятий, включая восполнение электролитов, жидкости, белка, лечение специфическим антибиотиком, который активен против Clostridium difficile или хирургическое лечение (при наличии клинических показаний).
Есть сообщения о случаях развития оптической и периферической нейропатии, в основном у больных, которые принимали линезолид больше 4 недель. Есть сообщения о затуманенности зрения у пациентов, которые применяли линезолид меньше 4 недель. При развитии симптомов нарушений зрительной функции (изменение цветового восприятия, изменение остроты зрения, дефекты полей зрения, затуманенность зрения) необходима срочная консультация офтальмолога. Необходим контроль зрительной функции у всех больных, которые принимают линезолид дольше 3 месяцев, у всех пациентов с вновь появившимися проявлениями нарушения зрения вне зависимости от длительности терапии. В случае развития оптической или периферической нейропатии для продолжения лечения линезолидом необходима оценка возможного риска.
Есть сообщения о развитии лактацидоза у больных, которые принимали линезолид. Пациентам, у которых при приеме линезолида развивается повторяющаяся тошнота, рвота, необъяснимое снижение содержания бикарбонатов или необъяснимый ацидоз, необходим тщательный врачебный контроль.
Пациентам, которые находятся на гемодиализе, линезолид назначается после проведения сеанса диализа.
Во время применения линезолида необходимо избегать пищи, которая содержит тирамин (включая мягкие сыры, соевый соус, копченую ветчину, продукты дрожжевого брожения, сортовое пиво и другие), так как эти продукты при совместном приеме и линезолидом могут привести к повышению артериального давления.
Во время терапии линезолидом возможно изменение строения сперматозоидов и обратимое снижение фертильности.
Во время приема линезолида необходимо соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, где требуется повышенное внимание и быстрота двигательных и психических реакций (включая вождение автотранспорта).

Противопоказания к применению линезолида

Гиперчувствительность; совместное использование препаратов, которые ингибируют моноаминооксидазу А или В, а также период 14 дней до начала или после прекращения их приема; в случае отсутствия контроля артериального давления не следует использовать линезолид при феохромоцитоме, неконтролируемой артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, совместно с эпинефрином, норэпинефрином, добутамином, допамином (возможно повышение артериального давления); в случае отсутствия тщательного контроля пациентов с риском развития серотонинового синдрома не стоит использовать линезолид при карциноидном синдроме, совместно с трициклическими антидепрессантами, ингибиторами обратного захвата серотонина, триптанами (агонисты 5-НТ1-рецепторов), буспироном.

Ограничения к применению

Печеночная недостаточность (ограниченные клинические данные), почечная недостаточность (не изучена клиническая значимость возможной кумуляции двух метаболитов линезолида), миелосупрессивные состояния, биполярные расстройства, наличие судорог в анамнезе, ишемические поражения органов и тканей, нарушения зрения, пролежни, гангрена, диабетическая стопа, обширные ожоги, системные инфекции, которые представляют риск для жизни (например, инфекции, которые связаны с венозными катетерами в отделениях интенсивной терапии); период грудного вскармливания, беременность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование линезолида при беременности возможно, если предполагаемый эффект лечения превышает возможный риск для плода. Неизвестно, проникает ли линезолид в грудное молоко женщин. Линезолид со своими метаболитами выделяется с грудным молоком лактирующих крыс, содержание препарата в молоке сходно с таковым в сыворотке крови самок. Необходима осторожность при использовании линезолида во время грудного вскармливания.

Побочные действия линезолида

Инфекции и инвазии: кандидоз, особенно вагинальный и оральный, грибковые инфекции, вагинит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, фарингит.
Кроветворная и лимфатическая система: нейтрофилия, анемия, эозинофилия, снижение гематокрита, лейкопения, лейкоцитоз, тромбоцитоз, тромбоцитопения, ретикулоцитоз, нейтропения.
Нервная система и органы чувств: головная боль, бессонница, вертиго, нарушение восприятия вкусовых ощущений, головокружение, парестезия, гипостезия, периферическая нейропатия, судороги, снижение остроты зрения, нейропатия зрительного нерва (иногда приводит к потере зрения), шум в ушах.
Сердечно-сосудистая система: повышение артериального давления, тромбофлебит, флебит.
Система пищеварения: диарея, тошнота, метеоризм, рвота, боль в животе, запор, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, гастрит, панкреатит, глоссит, стоматит, изменение окраски зубов, обесцвечивание языка.
Кожа и подкожные ткани: сыпь, дерматит, зуд, профузное потоотделение, крапивница.
Мочеполовая система: полиурия, вульвовагинит.
Общие нарушения и реакции в месте введения: слабость, озноб, боль в месте инъекции, лихорадка, жажда.
Аллергические реакции: ангионевротический отек, анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона.
Лабораторные показатели: повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы, щелочной фосфатазы, амилазы и липазы в плазме крови, гипергликемия, гипербилирубинемия, снижение концентрации общего белка, альбумина, ионов кальция или натрия в сыворотке крови, гиперкреатининемия, снижение или повышение концентрации ионов калия или бикарбонатов в сыворотке крови, повышение содержания ионов кальция или натрия в плазме крови, гипогликемия, снижение или повышение содержания хлоридов в плазме крови.
Прочие: лактоацидоз, серотониновый синдром.

Взаимодействие линезолида с другими веществами

Линезолид является обратимым неизбирательным ингибитором моноаминооксидазы, поэтому у некоторых больных он может вызывать обратимое умеренное усиление прессорного действия фенилпропаноламина и псевдоэфедрина. Поэтому при совместном использовании необходимо снижать начальные дозы адренергических средств и в дальнейшем подбирать дозы титрованием.
Совместное использование линезолида и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина может привести к развитию серотонинового синдрома.
Есть сообщения о развитии серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни, при совместном использовании линезолида и трициклических антидепрессантов из группы дибензазепина (имипрамин, кломипрамин). Поэтому при использовании линезолида противопоказан прием этих препаратов.
При совместном использовании линезолида и рифампицина снижается на 21% максимальная концентрация линезолида.
Линезолид не действует на фармакокинетику препаратов, которые метаболизируются с участием изоферментов системы цитохрома Р450.
При назначении линезолида в форме раствора для инфузий совместно с другими препаратами каждый препарат необходимо вводить отдельно. Раствор линезолида для инфузий совместим со следующими растворами: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, раствор Рингер лактат для инъекций. Линезолид в форме раствора для инфузий химически несовместим с цефтриаксоном натрия. Линезолид в форме раствора для инфузий фармацевтически несовместим с растворами хлорпромазина, амфотерицина В, диазепама, эритромицина, фенитоина, ко-тримоксазола.

Передозировка

Нет данных. В случае передозировки необходимо симптоматическое лечение, мероприятия, которые направлены на поддержание клубочковой фильтрации, проведение гемодиализа. Антидота нет.

Линезолид, синтетическое противомикробное средство, относится к новому классу веществ с антимикробной активностью, оксазолидинонам, активнымinvitro в отношении аэробных грамположительных бактерий, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белка в бактериях. За счет связывания с бактериальными рибосомами он предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является важным компонентом процесса трансляции при синтезе белка.

Invitro постантибиотический эффект линезолида (PAE) составляет около 2 часов для Staphylococcusaureus, invivo – 3,6 часа и 3,9 часа для Staphylococcusaureus и Streptococcuspneumoniae, соответственно.

Чувствительность

Приводятся только микроорганизмы, имеющие отношение к показаниям по применению лекарственного средства.

Чувствительные микроорганизмы Грамположительные аэробы: Corynebacteriumjeikeium Enterococcusfaecalis (включая гликопептид-резистентные штаммы) Enterococcusfaecium (включая гликопептидрезистентные штаммы) Enterococcus casseliflavus Enterococcus gallinarum Listeria monocytogenes Staphylococcusaureus Staphylococcusaureus (штаммы с промежуточной чувствительной к гликопептидам) Staphylococcusepidermidis (включая метициллин-резистентные штаммы) Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus lugdunensis Streptococcus agalactiae Streptococcus intermedius Streptococcus pneumoniae (включаяштаммыспромежуточнойчувствительностьюкпенициллинуипенициллин-резистентныештаммы) Streptococcus pyrogenes СтрептококкигруппыС Стрептококкигруппы G Грамотрицательныеаэробы : Pasteurellacanis Pasteurellamultocida Грамположительныеанаэробы : Clostridium perfringens Peptostreptococcusanaerobius Peptostreptococcusspp Грамотрицательныеанаэробы : Bacteroidesfragilis Prevotellaspp. Другие Chlamydiapneumoniae Микроорганизмы с промежуточной чувствительностью Legionella spp . Moraxella catarrhalis Mycoplasma spp. Резистентныемикроорганизмы: Haemophilusinfluenzae Neisseria spp. Enterobacteriaceae Pseudomonasspp.

Резистентность. Механизм действия линезолида отличается от механизмов действия антимикробных лекарственных средств других классов (например аминогликозидов, β-лактамов, антагонистов фолиевой кислоты, гликопептидов, линкозамидов, хинолонов, рифампицинов, стрептограминов, тетрациклинов и хлорамфеникола), поэтому, перекрестной резистентности между линезолидом и этими лекарственными средствами не существует. Линезолидактивен относительно патогенных микроорганизмов, как чувствительных, так и резистентных к этим лекарственным средствам. Резистентность к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 1×10 -9 - 1×10 -11 .

Фармакокинетика

Линезолид биологически активен и метаболизируется в организме с образованием неактивных производных. Растворимость линезолида в воде составляет примерно 3 мг/мл и не зависит от рН в диапазоне 3-9. Средние фармакокинетические параметры (стандартное отклонение) линезолида у здоровых добровольцев после однократного и многократного (до достижения стационарной концентрации линезолида в крови) внутривенного введения приведены в таблице.

Режим дозирования линезолида
600 мг, раствор для инфузий Однократно Два раза в сутки
* AUC для однократного введения = AUC 0-∞ C min = минимальная концентрация в плазме * AUC для многократного введения = AUC 0-t T max = время до достижения C max C max = максимальная концентрация в плазмеAUC = площадь под кривой«концентрация – SD = стандартное отклонение T 1|2 = период полувыведения Сl = системный клиренс

Средние значения C min линезолида при режиме дозирования 600 мг два раза в сутки, приблизительно равны наибольшим значениям MIC 90 для наименее чувствительных микроорганизмов.

Распределение. Быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Объем распределения при достижении равновесной концентрации у здорового взрослого человека составляет в среднем 40-50 л, что примерно равно общему содержанию воды в организме. Связывание с белками крови - 31% и не зависит от концентрации линезолида в крови.

Метаболизм. Изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме линезолидаinvitro . Линезолид не ингибирует активность клинически важных изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1, 3A4). Метаболическое окисление приводит к образованию двух неактивных метаболитов - гидроксиэтилглицина (основной метаболит у человека, образуется в результате неферментативного процесса) и аминоэтоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах). Также описаны и другие неактивные метаболиты.

Выведение. Линезолид в основном выводится почками в виде метаболита гидроксиэтилглицина (40%), неизмененного препарата (30-35%) и метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (10%). С фекалиями выводится 6% метаболита гидроксиэтилглицина и 3% метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты. Неизмененный препарат практически не выводится с фекалиями.

Фармакокинетика в отдельных группах больных. Фармакокинетикалинезолида после однократного внутривенного введения 10 мг/кг или 600 мг у детей с рождения до 17 лет (включая как доношенных, так и недоношенных новорожденных), у здоровых подростков (12-17 лет) и у детей в возрасте от 1 недели до 12 лет. Фармакокинетические параметры (среднее значение (коэффициент корреляции, %) [минимальное значение; максимальное значение]) приведены в следующей таблице:

Возрастная группа	мкг/мл		мкг * час/мл	часы	С l мл/мин/кг
Новорожденные недоношенные ** < 1 недели доношенные *** < 1 недели, доношенные *** от 1 до 4 недель t
Новорожденные От 4 недель до 3 месяцев t
Дети от 3 месяцев до 11 лет
Подростки от 11 до 17 лет tt
Взрослые §
* AUC для однократного введения = AUC 0-∞ **беременность<34 недель (включен 1 недоношенный младенец в возрасте от 1 до 4 недель) ***беременность 34 недель t доза линезолида 10мг/кг tt доза линезолида 600мг или 10мг/кг до максимальной 600мг § доза линезолида 600мг V ss = объем распределения T 1|2 – видимый период полувыведения.

С max и объем распределения линезолида не зависят от возраста пациентов, в то время как клиренс линезолида с возрастом изменяется. У детей в возрасте от 1 недели до 11 лет клиренс наибольший, при этом AUC и период полувыведения меньше, чем у взрослых.

С увеличением возраста клиренс линезолида постепенно снижается, в подростковом возрасте средние значения клиренса приближаются к таковым у взрослых. У детей младше 11 лет, получавших лекарственное средство каждые 8 часов, и у взрослых и подростков, получавших лекарственное средство каждые 12 часов, отмечены схожие средние суточные значения AUC. Клиренс линезолида выше у детей и снижается с увеличением возраста.

Фармакокинетикалинезолида существенно не меняется в группе пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Отмечены некоторые фармакокинетические различия у женщин , выражающиеся в несколько более низком объеме распределения, снижении клиренса примерно на 20 %, иногда в более высоких концентрациях в плазме крови. Поскольку время полувыведения линезолида у женщин и мужчин существенно не различается, коррекция дозы не требуется.

У пациентов с умеренной, средней и тяжелой почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется, так как нет зависимости между клиренсом креатинина и выведением лекарственного средства через почки. Поскольку 30 % дозы линезолида выводится в течение 3 часов гемодиализа, у пациентов, получающих подобное лечение, линезолид следует назначать после диализа. Фармакокинетикалинезолида не меняется у пациентов с умеренной или средней печеночной недостаточностью , в связи с чем нет необходимости в коррекции дозы лекарственного средства. Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучена. Однако учитывая, что линезолидметаболизируется в результате неферментативного процесса, можно утверждать, что функция печени существенно не влияет на метаболизм линезолида.

Показания к применению

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами анаэробных или аэробных грамположительных микроорганизмов, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией, такие как:

Нозокомикальная (госпитальная) пневмония;

Внебольничная пневмония;

Инфекции кожи и мягких тканей;

Инфекции вызванные энтерококками, включая резистентные к ванкомицину штаммы Enterococcusfaecium и faecalis.

Если возбудители инфекции включают грамотрицательные организмы, клинически показано назначение комбинированной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к линезолиду или любому другому компоненту препарата. Линезолид не должен применяться у пациентов, принимающих какие-либо медицинские препараты, подавляющие моноаминоксидазу А и В (например, изокарбоксазид, фенелзин, селегилин, моклобемид) или в течение двух недель после приема таких препаратов.

За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления, линезолид не должен назначаться пациентам с сопутствующимиклиническими состояниями или сопутствующим приемом следующих препаратов:

Неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения.

Ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ 1 рецепторов серотонина (триптаны), прямые и косвенные симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспирон.

Беременность и период лактации

Адекватные и хорошо контролируемые исследования по применению линезолида беременным женщинам не проводились, поэтому назначать препарат в этот период можно лишь тогда, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, экскретируетсяли линезолид с грудным молоком, поэтому следует с осторожностью назначать линезолид при грудном вскармливании.

Способ применения и дозы

Перед применением препарата следует сделать кожную пробу на чувствительность к линезолиду. Линезолид назначают 2 раза в сутки. Раствор для инфузий следует вводить в течение 30-120 минут.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения Линезолида в виде внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение Линезолидом в форме для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступностьлинезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.

Показания	Доза и способ применения	продолжительность
	каждые 12 часов

Показания (включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией)	Доза и способ применения	продолжительность лечения (количество последовательных дней)
Госпитальная пневмония (включая формы, сопровождающиеся бактериемией)	10 мг/кг каждые 8 ч
Внебольничная пневмония (включая формы, сопровождающиеся бактериемией)
Инфекции кожи и мягких тканей(включая формы, сопровождающиеся бактериемией)
Энтерококковые инфекции (включая ванкомицинрезистентные штаммы и формы, сопровождающиеся бактериемией)

* недоношенные новорожденные в возрасте до 7 дней (гестационный возраст менее 34 недель) имеют низкий системный клиренс линезолида и большее значение показателяAUC, чем доношенные новорожденные и дети постарше.Начиная с 7 дняжизни, значение клиренсалинезолида и показателяAUC у недоношенных новорожденных подобны значениям у доношенных новорожденных и старших детей.

Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.

Указания по применению . Инфузияосуществляется в течение 30–120 мин. Нельзя соединять инфузионныебутылки последовательно! Остатки неиспользованного раствора следует вылить в отходы. Не использовать частично заполненные упаковки!

Совместимые растворы для инфузий: 5% раствор декстрозы, 0,9% раствор хлорида натрия, лактатный раствор Рингера для инъекций.

Пациенты пожилого возраста : нет необходимости в коррекции дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью: нет необходимости в коррекции дозы.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (в частности, с клиренсом креатинина< 30 мл/мин ): в коррекции дозы нетнеобходимости. Через неизвестное клиническое значение высшей системной экспозиции (до 10 раз) двух основных метаболитов линезолида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью у этих пациентов и только в том случае, когда ожидаемые преимущества терапии выше потенциального риска. Примерно 30% дозы линезолида выводится в течение 3-часового гемодиализа, поэтому линезолид следует вводить после проведения диализа пациентам, которые получают такое лечение. Основные метаболиты линезолида в определенном количестве удаляются из организма при проведении гемодиализа, однако концентрации этих метаболитов все же остаются значительно выше после процедуры диализа, чем концентрации, наблюдаемые у пациентов с нормальной функцией почек или с незначительно или умеренно выраженной почечной недостаточностью. Таким образом, линезолид следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, которые находятся на гемодиализе, и только в том случае, если ожидаемое преимущество от терапии выше потенциального риска. До сих пор нет клинического опыта применения линезолида пациентам, которые находятся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе или альтернативном лечении по поводу почечной недостаточности (иначе, чем гемодиализ).

Пациенты с печеночной недостаточностью: в коррекции дозы необходимости нет. Однако клинические данныепо этому вопросу ограничены, поэтому рекомендуется назначатьлинезолидтолько тогда, когда ожидаемое преимущество от лечения выше потенциального риска.

Побочное действие

Указанная информация основывается на данных, полученных из клинических исследований, в которых более 2000 взрослых пациентов получали рекомендованные дозы препарата Линезолидсроком до 28 дней. Примерно у 22% пациентов развивались побочные реакции; наиболее часто сообщалось о головной боли (2,1%), диарее (4,2%), тошноте (3,3%) и кандидозе (включая оральный 0,8% и вагинальный 1,1% кандидоз, детали перечислены ниже). Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось, что приводили к отмене препарата, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Примерно 3% пациентов прекратили лечение по причине развития обусловленных препаратом побочных реакций.

Побочные реакции, которые наблюдались с частотой ≥ 0,1%.

Инфекции и инвазии .

Часто: кандидоз (включая оральный и вагинальный кандидоз) или грибковые инфекции.

Нечасто: вагинит.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы .

Нечасто: эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения (согласно клиническим сообщениям).

Со стороны нервной системы .

Часто: головная боль, перверсии вкуса (металлический привкус).

Нечасто: головокружение, гиперстезия, парестезия, бессонница.

Со стороны органа зрения.

Нечасто: ухудшение зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия.

Нечасто: звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нечасто: артериальная гипертензия, флебит/тромбофлебит.

Со стороны пищеварительной системы .

Часто: диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: локальная или общая боль в животе, сухость во рту, гастрит, глоссит, стоматит, расстройства или изменение цвета языка, панкреатит, диспепсия, запор, ослабление стула.

Со стороны печени и желчевыводящих путей .

Частые: аномальные функциональные печеночные пробы.

Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки.

Нечасто: дерматит, чрезмерное потоотделение, зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы.

Нечасто: полиурия.

Со стороны репродуктивной системы, заболевания молочных желез.

Нечасто: вульвовагинальные нарушения.

Общие нарушения и расстройства в месте введения.

Нечасто: озноб, усталость, лихорадка, боль в месте инъекции, повышение жажды, локальная боль.

Лабораторные показатели.

Биохимические показатели.

Часто: повышение АСТ, АЛТ, ЛДГ, щелочной фосфатазы, азота мочевины крови, КФК, липазы, амилазы или глюкозы. Снижение общего белка, альбумина, натрия или кальция. Повышение или снижение уровня калия или бикарбонатов.

Нечасто: повышение натрия или кальция, снижение глюкозы натощак, повышение или снижение хлоридов.

Гематологические показатели .

Часто: повышение содержания нейтрофилов или эозинофилов; снижение гемоглобина, гематокрита и количества эритроцитов; повышение или снижение тромбоцитов или лейкоцитов.

Нечасто: повышение количества ретикулоцитов; снижение количества нейтрофилов.

(частые > 1/100 и < 1/10 или < 1% и < 10%; нечастые > 1/1000 и < 1/100 или > 0,1% и <1%). Следующие побочные реакции расценивались как серьезные в изолированных случаях: локализованная боль в животе, преходящие ишемические атаки, артериальная гипертензия, панкреатит и почечная недостаточность.В течение клинических исследований сообщалось об одном случае аритмии (тахикардия), который был обусловлен применением препарата.

В контролируемых клинических исследованиях, в которых линезолид назначался сроком до 28 дней, у менее 0,1% пациентов отмечалась анемия. В программе лечения больных с инфекциями, которые угрожают жизни и сопутствующими заболеваниями, процент больных, у которых развилась анемия при приеме линезолида в течение ≤ 28 дней, составлял 2,5% (33/1326), по сравнению с 12,3% (53/430), когда лечение продолжалось в течение > 28 дней.

Постмаркетинговые исследования .

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения и миелосупрессия. Среди сообщенных случаев анемии, больше пациентов требовало гемотрансфузии при лечении препаратом линезолид дольше рекомендованного периода 28 дней.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия.

Нарушения со стороны обмена веществ и трофики: лактат-ацидоз.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, судороги, серотониновый синдром.Среди пациентов, лечившихся препаратом линезолид, сообщалось о периферической нейропатии. Такие сообщения были преимущественно от пациентов, лечившихся препаратом дольше рекомендованного периода - 28 дней.

Среди пациентов, лечившихся препаратом, сообщалось о случаях судорог. В большинстве случаев у пациента в анамнезе были судороги или факторы риска возникновения судорог. Сообщалось о случаях серотонинового синдрома.

Со стороны органа зрения: нейропатия зрительного нерва, иногда прогрессировала до потери зрения (случаи преимущественно наблюдались у пациентов, получавших препарат дольше максимального рекомендованного периода его применения, который составляет 28 дней).

Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки: ангионевротический отек, буллезные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона.

Передозировка

В случае передозировки показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержке уровня клубочковой фильтрации. При проведении гемодиализа из организма выводится примерно 30% принятой дозы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Линезолид является слабым, обратимым, неселективным ингибитором МАО (МАО). Данные исследований взаимодействия между препаратами и безопасностью линезолида при одновременном применении у пациентов, принимающихсовместно препараты, которые могут поставить под риск угнетение МАО, ограничены. Поэтому при данных обстоятельствах применение препарата линезолид не рекомендуется, за исключением случаев, когда есть возможностьтщательного наблюдения и мониторинга пациента.

У нормотензивных здоровых добровольцев, получающих линезолид, может наблюдаться незначительное и преходящее усиление прессорного эффекта псевдоэфедрина гидрохлорида или фенилпропаноламин гидрохлорида. Одновременное применение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламин приводит к повышению среднего систолического артериального давления на 30–40 мм рт. ст., по сравнению с повышением на 11–15 мм рт. ст. при применении только линезолида, на 14–18 мм рт. ст. при применении только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина, на 8–11 мм рт. ст. - при применении плацебо. Подобные исследования у пациентов с артериальной гипертензией не проводились. Рекомендовано снижать начальную дозу адренергических средств, таких как допамин или агонисты допамина, и постепенно титровать до достижения желаемого клинического ответа. Очень редко поступали спонтанные сообщения о случаях серотонинового синдрома при одновременном применении линезолида и серотонинергических средств.

Антибиотики: фармакокинетикалинезолида не изменялась при одновременном применении с азтреонамом или гентамицином.

Потенциальные взаимодействия между препаратом линезолид и декстрометорфаном изучались у здоровых добровольцев. Им назначали декстрометорфан (две 20 мг дозыназначенны отдельно через 4 ч) с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев не наблюдалось эффектов серотонинового синдрома (угнетение сознания, делирий, раздражительность, тремор, повышенное потоотделение, гиперпирексия) при одновременном приеме препарата линезолид и декстрометорфана.

Постмаркетинговый опыт: сообщалось об одном случае развития серотонинового синдрома у пациента, который принималлинезолид и декстрометорфан, который разрешился после отмены этих препаратов. В течение клинического применения линезолида с ингибиторами обратного захвата серотонина, редко сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома. Не наблюдалось значительных прессорных эффектов у пациентов, принимавших линезолид и менее 100 мгтирамина. Это означает, что необходимо воздержаться от употребления чрезмерного количества пищи и напитков с высоким содержанием тирамина (сыр, экстракт дрожжей, недистиллированные алкогольные напитки, продукты, содержащие ферментированные соевые бобы, такие как соевый соус).

Линезолид не метаболизируется системой цитохрома Р450 (CYP) и не подавляет клинически важные человеческие CYP-изоформ (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4). Аналогично линезолид не индуцирует изоферменты Р450 у крыс. Поэтому при применении линезолида не ожидается CYP 450-индуцированных взаимодействий.

При добавлении варфарина к терапии препаратом линезолид в равновесном состоянии наблюдалось 10% снижение среднего максимального международного нормализованного отношения (МНО) в сочетании с 5% снижением площади под кривой МНО. Данных от пациентов, принимавших варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинической значимости этих наблюдений.

Особенности применения

Линезолид является обратимым, неселективным ингибитором МАО (МАО), однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, препарат не проявляет антидепрессивного эффекта. Данные по взаимодействию и безопасности препарата Линезолид при назначении пациентам с сопутствующими заболеваниями или таким, принимающих сопутствующие препараты, которые могут поставить их под риск угнетения МАО, ограничены. Поэтому при описанных обстоятельствах, применять линезолид не рекомендуется, кроме случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга пациента. Пациентыдолжны бытьпредупреждены о необходимости воздерживаться от приема пищи, богатой тирамином.

Каждый мл р-ра содержит 45,7 мг (13,7 г/300 мл) глюкозы. На это необходимо обращать внимание у пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, характеризующимися нарушенной толерантностью к глюкозе. Каждый мл р-ра также содержит 0,38 мг (114 мг/300 мл) натрия.

Сообщалось об обратимой миелосупрессии у некоторых пациентов, получавших линезолид (анемия, тромбоцитопения, лейкопения и панцитопения), выраженность которой может быть зависимой от дозы и продолжительности лечения. В случаях с известным результатом, после отмены линезолида, нарушенные гематологические показатели возвращались к уровню, который наблюдался до начала лечения. Риск развития этих эффектов может быть связан с продолжительностью лечения. Тромбоцитопения может возникать чаще у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, независимо от того, находится ли пациент на диализе. Поэтому осуществлять контроль развернутого клинического анализа крови пациентов, которые имеют: уже существующую анемию, гранулоцитопению, тромбоцитопению; принимают препараты, способные снижать уровень гемоглобина или количество тромбоцитов в периферической крови или подавлять их функцию; тяжелую почечную недостаточность; повышенный риск возникновения кровотечений; ранее выявленнуюмиелосупрессию; или получающих линезолид более 2 недель. Линезолид может быть назначен таким пациентам только в случае, когда есть возможность тщательного мониторинга уровня гемоглобина, показателей развернутого анализа крови и тромбоцитов. В случаях значительной миелосупрессиив течение терапии линезолидом, необходимо прекратить лечение, за исключением случаев, когда продолжение лечения признано крайне необходимым. В таких случаях необходимо осуществлять интенсивный мониторинг показателей развернутого анализа крови и внедрить соответствующие стратегии ведения пациента.
Дополнительно рекомендуется проводить мониторинг показателей развернутого анализа крови (включая уровень гемоглобина, тромбоцитов, общее и дифференциальное количество лейкоцитов) у пациентов, принимающих линезолидодин раз в неделю, независимо от исходных показателей развернутого анализа крови.

В исследованиях во времяприменения сообщалось о более высоком уровне развития серьезной анемии у пациентов, принимавших линезолид дольше максимально рекомендованного периода 28 дней. Эти пациенты чаще нуждались в гемотрансфузии. О случаях анемии, требовавшей гемотрансфузии, сообщалось и во время постмаркетингового наблюдения. Большинство случаев возникало у пациентов, принимавших линезолид дольше максимально рекомендованного периода 28 дней.
Сообщалось о развитии лактатного ацидоза при применении линезолида. Пациенты, которые принимаютлинезолид и у которых повторно наблюдается тошнота или рвота, ацидоз по неопределенной причине или снижение уровня бикарбонатов в крови, требуют безотлагательного неотложного медицинского обследования.

Повышенный уровень смертности наблюдался у пациентов, лечившихся линезолидом, по сравнению с комбинацией ванкомицин/диклоксациллин/оксациллин, в рамках открытого рандомизированного клинического исследования у серьезно больных пациентов с катетерными септическими инфекциями, вызванными грамположительными возбудителями. Сравнивали лечение с применением линезолида (600 мг каждые 12 ч внутривенно/перорально) и ванкомицина (1 г каждые 12 ч) или оксациллина (2 г каждые 6 ч)/диклоксацилина (500 мг каждые 6 ч) при длительности лечения от 7 до 28 суток. Частота летальных случаев в этом исследовании составила 78/363 (21,5%) и 58/363 (16,0%) при применении линезолида и препарата сравнения соответственно. На основании результатов логистической регрессии ожидаемый относительный риск составляет 1,426 . Хотя причинная связь не установлена, дисбаланс, который наблюдался, возникал преимущественно у пациентов, получавших линезолид, и у которых до начала лечения были идентифицированы грамотрицательные возбудители или смешанная грамотрицательная и грамположительная инфекция, или возбудитель не был идентифицирован.

Контролируемые клинические исследования не включали пациентов с диабетическим поражением стопы, пролежнями, ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Поэтому опыт применения линезолида для лечения этих состояний ограничен.

У пациентов, которые были рандомизировано выбраны для лечения линезолидом и у которых до начала лечения были идентифицированы только грамположительные возбудители инфекции, включая подгруппу пациентов с грамположительной бактериемией, наблюдалась такая же частота выживания, что и у пациентов из группы препарата сравнения.
Линезолид не проявляет клинической активности в отношении грамотрицательных возбудителей, поэтому его применение при инфекциях, вызванных этими микроорганизмами, не показано. В случае, если установлена​​или подозреваетсяналичие сопутствующей грамотрицательной инфекции, показано применение специфической в отношении грамотрицательных микроорганизмов противомикробной терапии. Линезолид следует применять с осторожностью у пациентов с высоким риском системных инфекций, представляющих угрозу для жизни, в частности, при инфекциях, вызванных установленным центральным венозным катетером, у пациентов отделений интенсивной терапии. Применение линезолида у больных с септической инфекцией, вызванной установленным венозным катетером, не принято. Линезолид следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза от препарата превышает потенциальный риск.

У пациентов с тяжелым поражением печени рекомендуется применять линезолид лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза от препарата превышает потенциальный риск.
О случаях псевдомембранозного колита сообщалось при применении почти всех антибактериальных препаратов, включая линезолид, степень его тяжести может варьировать от незначительного до представляющего угрозу для жизни. О диарее, связанной с Clostridiumdifficile , сообщалось при применении почти всех противомикробных средств, включая линезолид, степень ее тяжести может варьировать от незначительной диареи до фатального колита. Лечение антибактериальными средствами нарушает нормальный состав микрофлоры толстого кишечника, что ведет к чрезмерному росту C.difficile . C. difficile продуцирует токсины А и В, которые вызывают развитие диареи. Гипертоксин, продуцируемый штаммами C. difficile , приводит к повышению заболеваемости и летальности, поскольку эти инфекции могут быть рефрактерными к антимикробной терапии и может потребоваться проведение колэктомии. Диарея, связанная с C. difficile , должна быть заподозрена у всех пациентов с диареей, возникшей после применения антибиотиков. Необходимо внимательно собирать анамнез, поскольку случаи ассоциированной с C. difficile диареи могут развиваться через более чем 2 месяца после приема антибактериальных средств. Сообщалось о случаях периферической и оптической невропатии у пациентов, принимавших линезолид, чаще при применении препарата дольше максимально рекомендованного периода - 28 дней. В случаях оптической нейропатии, которая прогрессировала до потери зрения, пациенты получали препарат в течение периода, превышающего максимальный рекомендуемый срок лечения. В случае возникновения таких симптомов, как снижение остроты зрения, изменение восприятия цветов, нечеткость зрения или дефекты полей зрения, рекомендовано срочное офтальмологическое обследование. Функцию зрения следует контролировать у всех пациентов, принимающих линезолид в течение длительного периода (3 месяца или более) и у всех пациентов, которые жалуются на возникновение новых симптомов со стороны органа зрения независимо от длительности терапии линезолидом. В случае развития периферической невропатии или невропатии зрительного нерва следует взвесить целесообразность дальнейшего применения линезолида и связанный с этим потенциальный риск. Редко сообщалось о случаях возникновения судорог у пациентов, принимавших линезолид. В большинстве случаев - наличие в анамнезе судорожных припадков или факторов риска возникновения судорог.

Поступали спонтанные сообщения о случаях серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических средств, включая антидепрессанты, в частности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs). Когда одновременное применение линезолида и серотонинергических средств является клинически необходимым, пациент должен находиться под медицинским наблюдением для своевременного выявления признаков и симптомов серотонинового синдрома, таких как когнитивная дисфункция, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации. В случае возникновении указанных признаков и симптомов врач должен рассмотреть вопрос о необходимости прекращения применения одного из двух или обоих препаратов. После отмены серотонинергического препарата указанная симптоматика может исчезать.
Линезолид обратимо снижает фертильность и предопределяет аномальную морфологию спермы у взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, примерно равных таковым у человека. Возможные эффекты препарата на репродуктивную систему человека неизвестны.

Самолечение может быть вредным для вашего здоровья.
Необходимо проконсультироваться с врачом, а также ознакомиться с инструкцией перед применением.