Лопинавир ритонавир вред для здоровья. Что такое лопинавир? Применение в пожилом возрасте

04.06.2019 | Позвоночник

Международное наименование: Lopinavir

Регистрационный номер CAS: 192725-17-0

Брутто-формула: C 37 H 48 N 4 O 5

Фармакодинамика

Противовирусное средство, ингибитор протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует синтезу вирусных белков, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Фармакокинетика

EC50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира.

При Css в плазме крови лопинавир приблизительно на 98-99% связывается с белками. Лопинавир связывается как с кислым α1-гликопротеином, так и с альбумином, но имеет более высокое сродство к кислому α1-гликопротеину.

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием изоферментом системы цитохрома Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A4. В плазме крови обнаруживается не менее 13 окислительных метаболитов лопинавира. Основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью, являются 4-окси- и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары.

Выводится с преимущественно с калом (неизмененный лопинавир - 19.8%), меньшая часть - с мочой (неизмененный лопинавир - 2.2%).

Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5.98±5.75 л/ч.

Показания к применению

СПИД (в составе комбинированной терапии с ритонавиром).

Противопоказания

Печеночная недостаточность тяжелой степени, одновременное применение с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цизапридом, пимозидом, алкалоидами спорыньи (в т.ч. эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин), ловастатином, симвастатином, зверобоем продырявленным, рифампицином, вориконазолом; повышенная чувствительность к лопинавиру.

Побочные действия

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении комбинации лопинавира и ритонавира.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, дисфагия, диспепсия, метеоризм, рвота, тошнота.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: бессонница, головная боль, депрессия, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, сосудистые нарушения.

Со стороны обмена веществ: анорексия, снижение массы тела.

Со стороны половой системы: мужской гипогонадизм, аменорея, снижение либидо.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: липодистрофия, кожная сыпь.

Прочие: астения, лихорадка, озноб, бронхит, миалгия.

Дозирование

Индивидуальный, в зависимости от возраста пациента, применяемой лекарственной формы и схемы терапии.

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение у пациентов детского возрастаПрименение у пациентов с нарушениями функции печени

Противопоказан при печеночной недостаточности тяжелой степени.

Взаимодействие с другими активными веществами

Риск значительного увеличения AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наиболее высок при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергающихся метаболизму при "первом прохождении" через печень.

Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и вызывает повышение биотрансформации некоторых препаратов, метаболизирующихся под действием изоферментов под действием изоферментов системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта. Другие препараты, ингибирующие изоферменты CYРЗА, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении кетоконазола.

При одновременном применении с ритонавиром или применении лопинавира/ритонавира в комбинации со ставудином и ламивудином не было отмечено изменения фармакокинетики лопинавира.

Лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентрации тенофовира в плазме крови (механизм взаимодействия неизвестен).

При лечении ингибиторами протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались повышение активности КФК, миалгии, миозит, редко - рабдомиолиз.

У ВИЧ-инфицированных детей наблюдалось снижение концентрации лопинавира при одновременном применении невирапина. Эффект невирапина у ВИЧ-позитивных взрослых может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно.

Увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 600/150 мг 2 раза/сут в комбинации с эвафирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36% и ритонавира от 56-92% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут без эвафиренза.

Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изоферментов CYP3A и, соответственно, снизить концентрации других ингибиторов протеазы.

Делавирдин может вызвать повышение концентрации лопинавира в плазме.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира. При комбинации лопинавир/ритонавир с ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира в плазме крови, при этом AUC существенно не изменяется. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с индинавиром.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации нелфинавира и его М8 метаболита.

Комбинация лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% и Сmin на 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации саквинавира. При одновременном применении саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, Cmax и Сmin по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.

Концентрации амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина и кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

При одновременном применении с ритонавиром/лопинавиром могут повышаться концентрации в плазме винкристина и винбластина с последующим потенциальным увеличением частоты побочных эффектов, которые характерны для этих препаратов.

Лопинавир/ритонавир может вызвать снижение концентрации варфарина (рекомендуется контроль МНО).

Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин индуцируют изоферменты CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира.

Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина.

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина (самого препарата и активного 25-О-дезацетилового метаболита) повышаются в 3.5 и 5.7 раз соответственно.

Учитывая значительное снижение концентрации лопинавира при одновременном применении с рифампицином, возможно ухудшение вирусологического ответа и потенциальное развитие резистентности к лопинавиру/ритонавиру, всему классу ингибиторов протеазы или другим антиретровирусным препаратам.

Дексаметазон может вызвать повышение активности изоферментов CYP3A и снижение концентрации лопинавира.

Комбинация с лопинавиром/ритонавиром может привести к повышению концентрации флутиказона и снижению сывороточной концентрации кортизола.

Сывороточные концентрации фелодипина, нифедипина и никардипина могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирющихся под действием изоферментов CYP3A, таких как ловастатин и симвастатин. Не рекомендуется комбинация лопинавира/ритонавира со статинами, поскольку увеличение концентраций статинов может привести к развитию миопатии, в т.ч. рабдомиолиза.

Метаболизм аторвастатина менее зависим от изоферментов CYP3A. При одновременном применении аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдается повышение Cmax и AUC аторвастатина в 4.7 и 5.9 раз соответственно. В комбинации с лопинавиром/ритонавиром аторвастатин следует применять в минимальных дозах.

Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A, поэтому они не должны взаимодействовать в лопинавиром/ритонавиром.

Концентрации циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Лопинавир/ритонавир вызывает снижение концентрации метадона в плазме.

Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с пероральными контрацептивами или пластырями, содержащими эстрогены, целесообразны другие или дополнительные меры контрацепции.

Особые указания

В процессе постмаркетингового наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические средства (или повышать их дозы). Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с применением ингибиторов протеазы не представляется возможным.

У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита.

При изучении ингибиторов протеазы была зафиксирована перекрестная резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

У пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

На фоне антиретровирусной терапии наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением "горба буйвола", уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений неизвестны. Связь их с терапией не установлена.

Перед началом лечения и регулярно во время терапии следует контролировать уровни триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия.

У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. с применением сочетания лопинавира и ритонавира, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (в т.ч. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

Повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось при применении комбинации лопинавир/ритонавир в более высоких дозах в сочетании с рифампицином. В период лечения необходимо тщательно контролировать функцию печени.

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (в т.ч. прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий ИМТ, выраженная иммуносупрессия). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 мес до 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут не изучалось у детей.

Калетра: инструкция по применению и отзывы

Калетра – противовирусное средство, активное к инфекции вируса иммунодефицита человека.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы:

Раствор для приема внутрь: прозрачная жидкость желтого или светло-желтого цвета (по 60 мл во флаконах янтарного цвета из полиэтилентерефталата в комплекте с дозатором, в картонной пачке по 5 флаконов и дозаторов);
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: овальной формы, с гравировкой логотипа компании Эбботт, нанесенной на одной из сторон, и буквами «AL» на таблетках красного цвета или «AC» – на бледно-розовых (таблетки с гравировкой «AL» по 120 шт., «AC» по 60 шт. во флаконах из высокоплотного полиэтилена, в картонной пачке 1 флакон).

Действующие вещества Калетры – лопинавир и ритонавир, их содержание (соответственно):

1 мл раствора – 80 мг и 20 мг;
1 таблетка красного цвета с гравировкой «AL» – 200 мг и 50 мг;
1 таблетка бледно-розового цвета с гравировкой «AC» – 100 мг и 25 мг.

Вспомогательные компоненты:

Раствор: натрия хлорид, макрогола глицерилгидроксистеарат, натрия цитрат, калия ацесульфам, натрия сахаринат, лимонная кислота безводная, пропиленгликоль, этанол, левоментол, глицерол, повидон К-30, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы, масло ментоловое, ароматизатор магнасвит 110 (2Х), добавка вкусовая синтезированная, ароматизатор ванильный, вода очищенная;
Таблетки: коповидон К28, сорбитана лаурат, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат.

Дополнительно в составе пленочной оболочки таблеток:

Таблетки красного цвета с гравировкой «AL»: краситель опадрай красный – титана диоксид, полисорбат 80, гипромеллоза 6 mPa, макрогол 400, гипромеллоза 15 mPa, гипролоза, тальк, макрогол 3350, кремния диоксид коллоидный, краситель железа оксид (E172);
Таблетки бледно-розового цвета с гравировкой «AC»: опадрай II розовый 85F14399 – макрогол 3350, поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид, краситель железа оксид красный (E172).

Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия

Калетра является комбинированным препаратом, в составе которого присутствуют ритонавир и лопинавир.

Лопинавир – ингибитор протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Обеспечивает противовирусный эффект. Благодаря механизму ингибирования протеазы ВИЧ Калетра подавляет синтез белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol. Это является причиной образования незрелого вируса, неспособного к инфицированию.

Ритонавир является ингибитором опосредованного изоферментом CYP3A метаболизма лопинавира в печени (концентрация последнего в плазме крови повышается). Кроме того, ритонавир ингибирует протеазу ВИЧ.

Резистентность

In vitro были выделены изоляты ВИЧ-1, имеющие сниженную чувствительность к лопинавиру. In vitro наличие ритонавира не изменяло выделение лопинавир-резистентных вирусов.

При проведении клинического исследования, заключавшегося в антиретровирусной (АРВ) терапии 37 пациентов, ранее не получавших лечения, на 24, 32, 40 и/или 48 неделях был проведен анализ вирусных изолятов с содержанием РНК ВИЧ в плазме свыше 400 копий/мл. У всех оцениваемых пациентов, проходивших терапию ритонавир/лопинавир, не обнаружены признаки фенотипической или генотипической резистентности к ритонавиру/лопинавиру. У детей, которые ранее не получали АРВ лечение, также не выявлена резистентность к ритонавиру/лопинавиру.

На втором этапе проводились клинические исследования препарата с привлечением 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее получали или не получали антиретровирусное лечение. У 4 пациентов из 23 человек с вирусологической неэффективностью терапии (более 400 копий РНК ВИЧ/мл) чувствительность к лопинавиру снизилась спустя 12–100 недель применения препарата Калетра. При этом 3 из 4 пациентов ранее принимали какой-либо ингибитор протеазы ВИЧ (саквинавир, индинавир или нелфинавир), 1 из 4 пациентов проходил комбинированную терапию индинавиром, ритонавиром и саквинавиром. У всех 4 пациентов зафиксированы по меньшей мере 4 мутации, которые ассоциированы с устойчивостью к ингибиторам протеазы ВИЧ до начала применения Калетры. Дальнейшее увеличение вирусной нагрузки обусловлено появлением дополнительных мутаций, которые связаны с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ. Указанной информации недостаточно для идентификации ответственных за появление резистентности к лопинавиру мутаций.

Перекрестная резистентность

Данных о возникновении перекрестной резистентности при лечении ритонавиром/лопинавиром недостаточно.

Вирусологический ответ на применение ритонавира/лопинавира изменялся в присутствии трех или более из следующих аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ: K20M/N/R, L10F/I/R/V, L33F, L24I, I47V, M36I, I54L/T/V, G48V, I84V, V82A/C/F/S/T. В ходе клинического исследования in vitro изучалось значение понижения чувствительности к лопинавиру на основе вирусологического ответа на лечение ритонавиром/лопинавиром в связи с исходным генотипом и фенотипом вируса. Исследование (М98-957) проводилось с привлечением 56 пациентов с количеством РНК ВИЧ более 1000 копий/мл, которым ранее назначалась терапия индинавиром, нелфинавиром, ритонавиром и саквинавиром. Указанные пациенты принимали одну из рекомендованных доз ритонавира/лопинавира в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и эфавирензом. До начала лечения концентрация ЕС 50 лопинавира (концентрация препарата, обеспечивающая подавление репликации 50% вирусов) в отношении 56 различных штаммов вируса была в 0,5–96 раз больше концентрации ЕС 50 , эффективной против вируса «дикого» типа. При этом у 31 из 56 штаммов (55%) вируса зафиксировано понижение чувствительности к лопинавиру в 4 раза и более. В среднем для 31 штамма чувствительность снижалась в 27,9 раза.

Спустя 48 недель после первого приема ритонавира/лопинавира, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и эфавиренза концентрация РНК ВИЧ менее 400 копий/мл зафиксирована у 25% (у 2 из 8), 73% (у 11 из 15) и 93% (у 25 из 27) пациентов со снижением исходной чувствительности к лопинавиру, соответственно, в ≥ 40 раз, 10–40 раз и ≤ 10 раз. Концентрация РНК ВИЧ менее 50 копий/мл в указанных группах составляла, соответственно, у 25% (2/8), 60% (9/15) и 81% (22/27) пациентов.

Для идентификации мутаций, которые обуславливают развитие сопротивляемости к лопинавиру, недостаточно данных.

Фармакокинетика Абсорбция

Фармакокинетика лопинавира в сочетании с ритонавиром изучалась с привлечением ВИЧ-инфицированных пациентов и здоровых добровольцев. Существенные различия между двумя указанными группами не выявлены. Лопинавир почти полностью метаболизируется под воздействием изофермента CYP3A, а применение ритонавира ингибирует метаболизм лопинавира, вызывая увеличение его концентрации в плазме. В случаях применения комбинации лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки средняя равновесная концентрация лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов превышала среднюю равновесную концентрацию ритонавира в 15–20 раз. При этом содержание ритонавира в плазме составляло менее 7% от его концентрации в случае приема ритонавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки. In vitro ЕС 50 лопинавира приблизительно в 10 раз меньше ЕС 50 ритонавира. Следовательно, противовирусную активность при совместном приеме ритонавира и лопинавира определяет лопинавир.

В ходе фармакокинетического исследования, в котором принимали участие ВИЧ-положительные пациенты (n = 19), в течение 3 недель 2 раза в сутки совместно с пищей назначалась комбинация лопинавира/ритонавира по 400/100 мг. Средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме крови (C max) составила 9,8 ± 3,7 мкг/мл, а время достижения C max – около 4 часов. Перед утренней дозой средняя равновесная концентрация составила 7,1 ± 2,9 мкг/мл. В пределах интервала дозирования минимальная концентрация составила 5,5 ± 2,7 мкг/мл. Для лопинавира площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC) на протяжении 0,5 суток после приема Калетры в среднем составила 92,6 ± 36,7 мкг·ч/мл. В сочетании с ритонавиром абсолютная биодоступность лопинавира не была установлена.

Влияние пищи на абсорбцию

При пероральном приеме раствора лопинавира/ритонавира и жирной пищи (872 ккал, за счет жира обеспечивается 56% калорийности) С mах и AUC лопинавира увеличились, соответственно, на 56% и 130% по сравнению с аналогичными характеристиками при приеме натощак. Для повышения биодоступности и минимизации вариабельности фармакокинетики раствор рекомендуется применять во время приема пищи.

Распределение

В равновесном состоянии 98–99% лопинавира связывается с белками плазмы крови. Лопинавир связывается с альбумином и альфа 1-кислым гликопротеином (более высокое сродство наблюдается к последнему). Связывание с белками плазмы в равновесном состоянии остается постоянным в диапазоне концентраций, зарегистрированных после приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки. Этот показатель сопоставим у ВИЧ-положительных пациентов и здоровых добровольцев.

Метаболизм

In vitro лопинавир метаболизируется главным образом при воздействии изофермента CYP3A системы цитохрома Р 450 печени. Поскольку ритонавир является мощным ингибитором изофермента CYP3A, ингибирующего метаболизм лопинавира, прием комбинации ритонавира и лопинавира обеспечивает увеличение концентрации последнего в плазме. После однократного применения 14 С-меченого лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 89% радиоактивности обеспечивает исходный лекарственный препарат. В организме человека выявлено 13 метаболитов лопинавира. Индукция изоферментов цитохрома Р 450 ритонавиром обеспечивает индукцию его собственного метаболизма. При длительном применении концентрация лопинавира перед приемом следующей дозы со временем снижалась, стабилизируясь примерно спустя 10–16 суток.

Выведение

Через 8 суток после применения 400/100 мг 14 С-меченого лопинавира/ритонавира приблизительно 82,6 ± 2,5% и 10,4 ± 2,3% принятого 14 С-лопинавира обнаруживается, соответственно, в кале и моче. При этом доля неизмененного лопинавира составляет, соответственно, 19,8% и 2,2%. После длительного использования менее 3% дозы принятого лопинавира в неизмененном виде экскретируется через почки. При пероральном приеме клиренс лопинавира (CL/F) составляет 5,98 ± 5,75 л/ч.

Прием Калетры 1 раз в сутки

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз в сутки оценивалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее не принимали антиретровирусные препараты. В случае длительного (на протяжении 4 недель) ежедневного применения 800/200 мг лопинавира/ритонавира в сочетании с 200 мг эмтрицитабина и 300 мг тенофовира 1 раз в сутки в комбинации с приемом пищи значение средней максимальной концентрации лопинавира в плазме составило 11,8 ± 3,7 мкг/мл, а время достижения С mах – около 6 часов. Перед применением утренней дозы значение средней равновесной концентрации лопинавира составляло 3,2 ± 2,1 мкг/мл, значение минимальной концентрации лопинавира в пределах 24-часового интервала дозирования – 1,7 ± 1,6 мкг/мл. При приеме 1 раз в сутки AUC лопинавира в среднем составляла 154,1 ± 61,4 мкг·ч/мл.

Особые группы пациентов

У пожилых пациентов фармакокинетика лопинавира не изучалась. Существенные фармакокинетические различия в зависимости от пола или расы взрослых пациентов не зафиксированы.

В ходе исследования применения Калетры у детей с привлечением 53 пациентов 0,5–12 лет изучалась фармакокинетика лопинавира/ритонавира в случае приема 2 раза в сутки по 300/75 или 230/57,5 мг/м 2 . При двукратном применении 230/57,5 мг/м 2 лопинавира/ритонавира без невирапина или 300/75 мг/м 2 лопинавира/ритонавира с невирапином в плазме зафиксированы концентрации лопинавира, сходные с таковыми у взрослых пациентов, которым дважды в сутки назначалось 400/100 мг лопинавира/ритонавира без невирапина. Однократное применение лопинавира/ритонавира в сутки у детей не исследовалось.

Средние равновесные С mах, C min и AUC лопинавира после приема 230/57,5 мг/м 2 лопинавира/ритонавира 2 раза в сутки без невирапина (n = 12) составляли, соответственно, 8,2 ± 2,9 мкг/мл, 3,4 ± 2,1 мкг/мл и 72,6 ± 31,1 мкг·ч/мл. В случае двукратного приема 300/75 мг/м 2 лопинавира/ритонавира и невирапина (n = 12) эти показатели составляли, соответственно, 10 ± 3,3 мкг/мл, 3,6 ± 3,5 мкг/мл и 85,8 ± 36,9 мкг·ч/мл. Соблюдались следующие схемы приема невирапина: 2 раза в сутки по 4 мг/кг (для пациентов старше 8 лет) и 7 мг/кг (для пациентов 0,5–8 лет).

У пациентов с почечной недостаточностью изучение фармакокинетики лопинавира не проводилось, однако из-за незначительного почечного клиренса вероятность снижения общего клиренса для указанной категории невысока.

Метаболизм и выведение лопинавира преимущественно осуществляется печенью. При долговременном применении 400/100 мг лопинавира/ритонавира 2 раза в сутки у пациентов с легкой и средней печеночной недостаточностью, инфицированных одновременно вирусом гепатита С и ВИЧ, обеспечивалось увеличение AUC лопинавира на 30% и С mах – на 20% (в сравнении с терапией у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени). У пациентов с печеночной недостаточностью связывание с белками плазмы крови ниже (99,09%), чем в контрольных группах (99,31%). Фармакокинетика лопинавира/ритонавира у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.

В ходе фармакокинетических исследований выявлено небольшое уменьшение С mах и AUC лопинавира у беременных пациенток в III триместре в сравнении со II триместром.

Во II триместре у ВИЧ-инфицированных беременных пациенток, которым 2 раза в сутки назначали 400/100 мг лопинавира/ритонавира в покрытых пленочной оболочкой таблетках, зафиксированы следующие фармакокинетические параметры:

AUC 0–12 – 68,7 мкг·ч/мл (вариационный коэффициент 20,6%);
С mах – 7,9 мкг/мл (вариационный коэффициент 21,1%);
концентрация препарата в крови перед приемом следующей дозы (Cpredose) – 4,7 мкг/мл (вариационный коэффициент 25,2%).

В III триместре у ВИЧ-инфицированных беременных пациенток, которым 2 раза в сутки назначали 400/100 мг лопинавира/ритонавира в покрытых пленочной оболочкой таблетках, зафиксированы следующие фармакокинетические параметры:

AUC 0–12 – 61,3 мкг·ч/мл (вариационный коэффициент 22,7%);
С mах – 7,5 мкг/мл (вариационный коэффициент 18,7%);
Cpredose – 4,3 мкг/мл (вариационный коэффициент 39%).

В послеродовом периоде у ВИЧ-инфицированных беременных пациенток, которым 2 раза в сутки назначали 400/100 мг лопинавира/ритонавира в покрытых пленочной оболочкой таблетках, зафиксированы следующие фармакокинетические параметры:

AUC 0–12 – 94,3 мкг·ч/мл (вариационный коэффициент 30,3%);
С mах – 9,8 мкг/мл (вариационный коэффициент 24,3%);
Cpredose – 6,5 мкг/мл (вариационный коэффициент 40,4%).

Лекарственное взаимодействие

In vitro лопинавир/ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A. В случае одновременного применения лопинавира/ритонавира и лекарственных препаратов, метаболизирующихся этим изоферментом, концентрации таких препаратов в плазме крови могут увеличиться, а их побочное или терапевтическое действие может усиливаться или продлеваться.

Лопинавир/ритонавир в терапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C19, CYP1A2 или CYP2B6.

In vivo лопинавир/ритонавир индуцирует собственный метаболизм, усиливая биотрансформацию некоторых препаратов, которые метаболизируются под воздействием ферментов системы цитохрома Р 450 и путем глюкуронирования.

Поскольку в метаболизме лопинавира/ритонавира участвует изофермент CYP3A, прием препаратов, индуцирующих активность этого изофермента, может приводить к увеличению клиренса лопинавира, что в свою очередь способствует снижению концентрации лопинавира в плазме. Одновременный прием лопинавира/ритонавира с другими ингибиторами изофермента CYP3A может сопровождаться увеличением плазменных концентраций лопинавира.

Показания к применению

Согласно инструкции, Калетра показана в составе комбинированной терапии синдрома приобретенного иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция) у взрослых и детей.

Противопоказания

Период грудного вскармливания;
Тяжелая печеночная недостаточность;
Одновременное применение с вориконазолом, терфенадином, астемизолом, триазоламом, мидазоламом, цизапридом, алкалоидами спорыньи (например, эргометрин и метилэргометрин, эрготамин и дигидроэрготамин), пимозидом, ловастатином, препаратами зверобоя продырявленного, симвастатином, рифампицином;
Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью рекомендуется назначать Калетру пациентам с циррозом печени, вирусным гепатитом В и С, легкой и умеренной печеночной недостаточностью, повышенной активностью печеночных ферментов, гемофилией А и В, дислипидемией (включая гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию), а также больным старше 65 лет.

В период беременности назначение Калетры возможно, если предполагаемая польза превышает возможный риск для плода и матери.

Нельзя применять:

Раствор: у младенцев до 6 месяцев;
Таблетки: у детей в возрасте до 3 лет.

С осторожностью должны принимать таблетки Калетра больные с тяжелой почечной недостаточностью.

Инструкция по применению Калетры: способ и дозировка

Таблетки: принимают внутрь, проглатывая только целиком (нельзя разламывать или жевать), независимо от приема пищи. Рекомендованное дозирование для взрослых: по 400/100 мг 2 раза в сутки или 800/200 мг 1 раз в сутки для больных ранее не получавших антиретровирусную терапию; пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию – по 400/100 мг 2 раза в сутки, не рекомендуется назначение однократного приема суточной дозы. При подозрении на снижение у больного чувствительности к лопинавиру, подтвержденном лабораторно или клинически, необходимо увеличить дозу Калетры до 500/125 мг (2 шт. по 200/50 мг и 1 шт. по 100/25 мг или 5 шт. по 100/25 мг) при сочетании с невирапином, эфавирензом, нелфинавиром или ампренавиром. Детям с весом более 35 кг или с площадью поверхности тела выше 1,4 кв.м. рекомендованное дозирование составляет 400/100 мг 2 раза в сутки без одновременного приема невирапина, эфавиренза, ампренавира или нелфинавира. Детям с весом меньше 35 кг и площадью поверхности тела до 0,6 кв.м. врач рассчитывает дозу по специальной схеме индивидуально. Детям с площадью поверхности тела меньше 0,6 кв.м. рекомендуется принимать раствор Калетры;
Раствор: принимают внутрь во время еды. Рекомендованное дозирование для взрослых: по 5 мл раствора 2 раза в сутки или 10 мл 1 раз в сутки для больных, ранее не принимавших антиретровирусные препараты; пациентам, получавшим антиретровирусную терапию – по 5 мл раствора 2 раза в сутки, данной категории больных не рекомендуется назначать прием суточной дозы однократно. В случае предполагаемого снижения чувствительности к лопинавиру, рекомендуется увеличить дозу Калетры до 6,5 мл 2 раза в сутки при сочетании с невирапином или эфавирензом. Дозирование для детей определяется врачом по специальной схеме расчетным путем, оно зависит от лекарственной комбинации, чувствительности к лопинавиру, веса и возраста ребенка. Разовая доза раствора для детей с массой тела до 15 кг определяется из расчета 12/3 мг на 1 кг веса ребенка, и 10/2,5 мг на 1 кг – для детей от 15 до 40 кг. Прием рассчитанного объема раствора назначают 2 раза в сутки. Суточная доза для детей с весом более 40 кг не должна превышать по 5 мл раствора 2 раза в сутки.

Коррекция дозы Калетры не требуется при одновременном применении ранитидина и омепразола.

При комбинированной терапии взрослых с невирапином, эфавирензом, нелфинавиром, ампренавиром нельзя назначать прием Калетры 1 раз в сутки, а для дозы 400/100 мг 2 раза в сутки коррекция не требуется.

Не изучалось применение препарата у детей 1 раз в сутки.

Побочные действия

У более 2% взрослых больных применение Калетры вызывает серьезные и умеренно выраженные побочные эффекты:

Общие нарушения: лихорадка, астения, озноб;
Со стороны пищеварительной системы: диарея, боль в животе, диспепсия, тошнота, метеоризм, рвота, дисфагия;
Со стороны нервной системы: бессонница, головная боль, парестезии;
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, сосудистые нарушения;
Психические расстройства: депрессия, пониженное либидо;
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, липодистрофия;
Со стороны обмена веществ и нарушения питания: снижение веса тела, анорексия;
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия;
Инфекции: бронхит;
Со стороны эндокринной системы: аменорея, гипогонадизм у мужчин.

В период применения Калетры у некоторых (менее 2%) взрослых пациентов наблюдались следующие побочные эффекты, но их связь с приемом препарата не установлена:

Общие симптомы: недомогание, боль в грудной клетке и за грудиной, общие и периферические отеки;
Нарушения питания и метаболизма: дегидратация, авитаминоз, сахарный диабет, лактацидоз, повышение аппетита, увеличение массы тела, ожирение;
Со стороны лимфатической системы и крови: лейкопения, анемия, лимфаденопатия;
Со стороны сердечно-сосудистой системы: варикозное расширение вен, сердцебиение, мерцательная аритмия, тромбоз глубоких вен, инфаркт миокарда, ортостатическая гипотензия, васкулит, тромбофлебит;
Со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит, холангит, гепатит, жировые отложения в печени, гепатомегалия, желтуха, функциональные нарушения печени;
Инфекции: фурункулез, гриппоподобный синдром, гастроэнтерит, средний отит, бактериальные инфекции, фарингит, синусит, сиаладенит, вирусные инфекции;
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции;
Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, синдром Кушинга;
Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, невропатия, амнезия, церебральный инфаркт, атаксия, судороги, энцефалопатия, дискинезия, экстрапирамидный синдром, мышечный гипертонус, тремор, паралич лицевого нерва, периферический неврит, мигрень, извращение или потеря вкуса;
Психические расстройства: тревога, нарушение сна, апатия, ажитация, спутанность сознания, нервозность, эмоциональная лабильность, нарушение мышления;
Со стороны органа зрения: нарушение зрения;
Со стороны вестибулярного аппарата и органа слуха: головокружение, шум в ушах;
Со стороны дыхательной системы: одышка, астма, ринит, усиление кашля, отек легких;
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, отрыжка, запор, энтероколит, энтерит, эзофагит, гастрит, недержание кала, геморрагический колит, стоматит и язвенный стоматит, периодонтит, панкреатит;
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сухость кожи, зуд, алопеция, акне, экзема, отек лица, эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, себорея, изменение цвета кожи, стрии, язвы кожи, потливость, изменения структуры ногтей;
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нефрит, камни в почках;
Злокачественные, доброкачественные и неуточненные опухоли: доброкачественные опухоли кожи, кисты;
Со стороны репродуктивной системы: импотенция, гинекомастия, увеличение грудных желез, нарушение эякуляции;
Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине, мышечная слабость, артралгии, остеонекроз, артроз, изменения в суставах;
Изменения лабораторных показателей: увеличение общего холестерина и билирубина, содержания глюкозы, триглицеридов, амилазы, мочевой кислоты, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), нейтропения, снижение уровня неорганического фосфора.

Нежелательные явления у детей от 6 месяцев до 12 лет были аналогичны подобным у взрослых, чаще всего отмечались извращения вкуса, сыпь, рвота, диарея.

Также наблюдались отдельные случаи синдрома Стивенса-Джонсона, гепатита, брадиаритмии, многоформной эритемы.

Передозировка

Имеются данные о случаях передозировки раствора Калетра для перорального приема. При случайной передозировке у недоношенных младенцев наблюдались следующие побочные эффекты: кардиомиопатия, полная атриовентрикулярная блокада, острая почечная недостаточность, лактат-ацидоз. В растворе содержатся пропиленгликоль 15,3% (масс./об.) и этанол (42,4% об./об.), поэтому для предупреждения передозировки лопинавира/ритонавира точный расчет дозы препарата следует производить очень тщательно (особенно при его назначении младенцам и детям раннего возраста).

Клинические данные об острой передозировке лопинавира/ритонавира ограничены. Специфический антидот отсутствует. Терапия предполагает проведение мероприятий по поддержанию жизнеобеспечения организма, в том числе контроля жизненно важных функций организма и клинического состояния пациента. При необходимости назначается промывание желудка и применение активированного угля.

Поскольку связь лопинавира/ритонавира с белками плазмы крови высокая, применение диализа нецелесообразно. При этом в случае передозировки раствора Калетра можно назначать диализ для удаления пропиленгликоля и этанола.

Особые указания

С особой осторожностью рекомендуется назначать одновременное применение любых интраназальных и ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС), так как существует большой риск развития системных побочных эффектов. При необходимости длительного использования ГКС целесообразно назначение другой их формы.

При сочетании с тадалафилом, силденафилом или варденафилом повышается их концентрация в плазме крови, это может привести к артериальной гипотензии и длительной эрекции.

Калетру необходимо принимать в стандартной дозе в течение 10 дней до назначения рифампицина, так как их одновременный прием вызывает дозозависимое снижение концентрации лопинавира в плазме крови. Затем под тщательным контролем функции печени возможно титрование дозы Калетры в сторону увеличения.

У больных с функциональными нарушениями печени возрастает концентрация действующих веществ в плазме, поэтому лечение у них необходимо проводить под регулярным тщательным контролем лабораторных показателей, в том числе активности АСТ, АЛТ.

На фоне приема ингибиторов протеазы у пациентов наблюдались случаи развития гипергликемии, диабетического кетоацидоза и декомпенсации сахарного диабета, но их связь и частота клинически не установлены.

У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией при лечении Калетрой возрастает вероятность развития панкреатита и гипертриглицеридемии или риск обострения у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Отмечается различная степень выраженности перекрестной резистентности ингибиторов протеазы, продолжается изучение влияния Калетры на эффективность других ингибиторов протеазы при последующей терапии.

Терапия ингибиторами протеазы вызывает случаи кровоточивости, спонтанное образование подкожных гематом, развитие гемартроза у больных с гемофилией типа А и В.

На фоне применения препарата у больных могут происходить внешние изменения, связанные с кушингоидом и увеличением молочных желез, перераспределением или накоплением жировых отложений в области спины и шеи с одновременным снижением жира на лице и конечностях.

До начала применения Калетры и весь период терапии, следует регулярно контролировать уровень концентрации холестерина и триглицеридов, в случае наличия липидных нарушений показано назначение соответствующих лекарственных средств.

В начале комбинированной антиретровирусной терапии с Калетрой у больных могут наблюдаться обострения остаточных или бессимптомных оппортунистических инфекций, которые вызывают потребность в дополнительном обследовании и лечении.

Пациенты должны быть информированы о необходимости обращения к врачу при появлении скованности и боли в суставах, нарушении двигательной функции, так как данные признаки могут быть связаны с развитием остеонекроза.

Учитывая частоту сопутствующих заболеваний, снижения функции почек, печени или сердца и сопутствующей терапии у больных старше 65 лет, следует с осторожностью применять Калетру у пациентов данной категории.

В период терапии пациентам запрещено заниматься управлением транспортных средств и механизмов и другими потенциально опасными видами деятельности, выполнение которых требует концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Применение при беременности и лактации

В период беременности запрещается применять Калетру в режиме 1 раз в сутки.

Влияние лопинавира/ритонавира в форме таблеток оценивалось у 3366 беременных женщин. Данные исследования свидетельствуют о том, что прием препарата не приводит к серьезным врожденным порокам развития в сравнении с исходной частотой их возникновения. При необходимости лопинавир/ритонавир в форме таблеток можно использовать во время беременности.

Калетра в форме раствора допускается применять у беременных, если ожидаемая польза для матери выше потенциального риска для плода.

В период лактации при приеме Калетры необходимо прекратить грудное вскармливание.

Применение в детском возрасте

Запрещено применять таблетки Калетра для лечения пациентов в возрасте до 3 лет (детям 0,5–3 лет препарат назначается в виде раствора для перорального приема). Также таблетки запрещено применять для лечения пациентов в возрасте до 18 лет в режиме 1 раз в сутки.

Калетру в виде раствора для перорального приема противопоказано применять для лечения пациентов в возрасте до 6 месяцев, а в возрасте до 18 лет необходимо применять с осторожностью.

При нарушениях функции почек

При почечной недостаточности раствор Калетра следует применять с осторожностью, а таблетки – без ограничений.

При нарушениях функции печени

При тяжелой печеночной недостаточности применять Калетру противопоказано. При легкой и средней печеночной недостаточности, а также при циррозе печени препарат следует применять с осторожностью.

Применение в пожилом возрасте

При лечении пациентов пожилого возраста (от 65 лет) Калетру следует применять с осторожностью.

Лекарственное взаимодействие

Врач-онколог назначает одновременно принимаемые препараты, учитывая высокую активность действующих веществ Калетры, их дозу и возраст больного.

Аналоги

Аналогами Калетры являются: Алувиа, Лопицип, Эмлетра, Бараклюд, Виктрелис, Виродин, Ламивудин, Вирасепт, Индивир-400, Лопицип, Нелвир, Олизио, Реатаз, Ритам, Телзир.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре: раствор – 2-8 °C, таблетки – 15-30 °C. Беречь от детей.

Срок годности: раствор – 2 года, таблетки – 4 года.

ЛОПИНАВИР + ритонавир (Калетра)

. ЧТО ТАКОЕ ЛОПИНАВИР?

. КОМУ СЛЕДУЕТ ПРИНИМАТЬ ЛОПИНАВИР?

. ЧТО МОЖНО СКАЗАТЬ О РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ПРЕПАРАТУ?

. КАК ПРИНИМАЕТСЯ ЛОПИНАВИР?

. КАКИЕ ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ?

. КАК ЛОПИНАВИР ВЗАИМОДЕЙСТВУЕТ С ДРУГИМИ ПРЕПАРАТАМИ?

ЧТО ТАКОЕ ЛОПИНАВИР?

Лопинавир - препарат, используемый в антиретровирусной терапии (АРТ). Раньше лопинавир назывался ABT-378. Он производится компанией Abbott Laboratories. Лопинавир - это ингибитор протеазы. Количество Лопинавира в крови остается достаточно высоким, если принимать его с небольшим количеством ритонавира, другим ингибитором протеазы. См. Брошюру 442, где есть больше информации о ритонавире. Калетра® - это комбинация лопинавира и ритонавира в одной таблетке. В развивающемся мире Калетра продается под торговым наименованием Алувия.

Ингибиторы протеазы блокируют работу энзима протеаза. Протеаза ВИЧ действует как химические ножницы. Она режет исходный материал для ВИЧ на части, необходимые для построения нового вируса. Ингибиторы протеазы «склеивают» эти ножницы, блокируя их действие.

КОМУ СЛЕДУЕТ ПРИНИМАТЬ КАЛЕТРУ?

Калетра была одобрена в 2000 году как антиретровирусный препарат для людей с ВИЧ-инфекцией. Он исследовался для использования взрослыми и детьми старше 6 месяцев.

Не существует абсолютных правил по поводу того, когда следует начинать прием АРТ. Tы и твой врач должны оценивать твой показатель CД4 и вирусной нагрузки, любые имеющиеся симптомы и твое отношение к приему препаратов от ВИЧ. В брошюре 404 содержится больше информации относительно рекомендаций для использования АРТ.

Если ты принимаешь Калетру с другими АРВ-препаратами, ты можешь снизить вирусную нагрузку до очень низкого уровня и повысить уровень клеток CД4. Это означает, что ты дольше останетешься здоровым.

ЧТО МОЖНО СКАЗАТЬ О РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ПРЕПАРАТУ?

Многие новые копии ВИЧ являются мутациями. Они незначительно отличаются от оригинального вируса. Некоторые мутации могут размножаться

даже если ты принимаешь АРВ. Когда это произойдет, препарат перестанет работать. Это называется «развивающаяся резистентность» к препарату. См. брошюру 126 для более детальной информации по резистентности.

Иногда если твой вирус вырабатывает резистентность к одному препарату, он также будет резистентен к другим АРВ-препаратам. Это называется «кросс-резистентность».

Резистентность может развиваться быстро. Очень важно принимать АРТ в соответствии с инструкциями, расписанием приема, не пропускать прием и не снижать дозировку.

Калетра обеспечивает достаточно высокое содержание препарата в крови, чтобы контролировать ВИЧ, который уже развил резистентность к другим ингибиторам протеазы.

КАК ПРИНИМАЕТСЯ КАЛЕТРА?

Калетра в виде таблеток в оболочке была одобрена в октябре 2005 года. Эти таблетки заменили первоначальные желатиновые капсулы. Каждая таблетка содержит 200 мг лопинавира и 50 мг ритонавира. Нормальная дозировка составляет две таблетки дважды в день или один раз в день четыре таблетки для тех пациентов, которые только начинают антиретровирусную терапию. Есть также форма в виде раствора. Нормальная взрослая доза составляет 5 мл дважды в день. Таблетки можно принимать как с едой, так и без. Раствор Калетры необходимо принимать во время еды.

В разных комбинациях используются разные дозировки. Убедись, что ты точно знаешь, сколько Калетры, когда и каким образом врач назначил тебе принимать.

Калетра одобрена для назначения детям. Дозировка определяется на основе массы тела.

Таблетки Калетры необходимо хранить при комнатной температуре. Они не чувствительны к теплу. Раствор Калетры можно заморозить или хранить при комнатной температуре два месяца.

Abbott будет сокращать производство более давней версии Калетры в капсулах. Если используются капсулы, они должны храниться при температуре не выше 25 градусов Цельсия. При более высоких температурах они становятся мягкими и липкими, и образуют слипшиеся комья. Слипшиеся капсулы сложно разъединить и они могут утратить эффективность.

КАКИЕ ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ?

Наиболее распространенными побочными эффектами являются диарея, усталость, головная боль и тошнота. Эти побочные эффекты не представляют значительного дискомфорта. Калетра способна повышать количество жира

(холестерина и триглицеридов) в крови. Высокий уровень жира в крови может повысить риск возникновения проблем с сердцем или поджелудочной железой. Ожидается, что новая формулировка в виде таблеток будет вызывать меньше побочных эффектов.

КАК КАЛЕТРА ВЗАИМОДЕЙСТВУЕТ С ДРУГИМИ ПРЕПАРАТАМИ?

Калетра может взаимодействовать с другими препаратами или добавками, которые ты принимаешь. Эти взаимодействия могут изменять количество каждого препарата у тебя в крови и может вызывать недо- или передозировку.

Препараты, с которыми необходимо быть осторожным, включают другие АРВ-препараты, препараты для лечения туберкулеза (см. брошюру 518), от расстройств эрекции (такие как Виагра), для сердечного ритма (против аритмии), а также препараты от мигреней. Взаимодействия также возможны с некоторыми антигистаминными препаратами (препараты от аллергий), седативными, антигрибковыми препаратами и лекарствами для снижения уровня холестерина. Убедись, что твой врач знает обо ВСЕХ препаратах и добавках, которые ты принимаешь.

Если ты принимаешь Калетру и ddI, необходимо принимать ddI за час до или два часа после приема Калетры. Эти ограничения не относятся к новым таблеткам Калетры.

Прием Калетры и препаратов, нейтрализующих кислоту, должно разделять не менее часа

Калетра снижает содержание в крови метадона. Следи за возможными проявлениями чрезмерного успокоения при приеме вместе с бупренорфином.

Нелфинавир снижает содержание Калетры в крови.

Некоторые контрацептивные препараты могут оказаться неэффективными при приеме Калетры. Посоветуйтся со своим врачом о других методах предотвращения нежелательной беременности.

Трава зверобой (см. Брошюру 729) снижает уровень некоторых ингибиторов протеазы в крови. Не принимай ее одновременно с Калетрой.

Калетра снижает содержание в крови ламотригина, препарата, используемого для лечения эпилепсии и невропатии.

Back to Fact Sheet Categories

Partially funded by the National Library of Medicine

Фармакокинетика

EC 50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира.
При C ss в плазме крови лопинавир приблизительно на 98-99% связывается с белками. Лопинавир связывается как с кислым α 1 -гликопротеином, так и с альбумином, но имеет более высокое сродство к кислому α 1 -гликопротеину.
Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием изоферментом системы цитохрома Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A4. В плазме крови обнаруживается не менее 13 окислительных метаболитов лопинавира. Основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью, являются 4-окси- и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары.
Выводится с преимущественно с калом (неизмененный лопинавир — 19.8%), меньшая часть — с мочой (неизмененный лопинавир — 2.2%).
Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5.98±5.75 л/ч.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей в возрасте 3 лет и старше (в составе комбинированной терапии с ритонавиром).

Режим дозирования

Индивидуальный, в зависимости от возраста пациента, применяемой лекарственной формы и схемы терапии.

Побочное действие

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении комбинации лопинавира и ритонавира.
Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, дисфагия, диспепсия, метеоризм, рвота, тошнота.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: бессонница, головная боль, депрессия, парестезии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, сосудистые нарушения.
Со стороны обмена веществ: анорексия, снижение массы тела.
Со стороны половой системы: мужской гипогонадизм, аменорея, снижение либидо.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: липодистрофия, кожная сыпь.
Прочие: астения, лихорадка, озноб, бронхит, миалгия.

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при печеночной недостаточности тяжелой степени.
С осторожностью применять при вирусном гепатите В и С, циррозе печени, легкой и умеренной печеночной недостаточности, повышении активности печеночных ферментов, гемофилии А и В, дислипидемии (в т.ч. гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии).

Применение у пожилых пациентов Применение у детей Особые указания

С осторожностью применять при вирусном гепатите В и С, циррозе печени, легкой и умеренной печеночной недостаточности, повышении активности печеночных ферментов, гемофилии А и В, дислипидемии (в т.ч. гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии), у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).
В процессе постмаркетингового наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические средства (или повышать их дозы). Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с применением ингибиторов протеазы не представляется возможным.
У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита.
При изучении ингибиторов протеазы была зафиксирована перекрестная резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.
У пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.
На фоне антиретровирусной терапии наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением «горба буйвола», уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений неизвестны. Связь их с терапией не установлена.
Перед началом лечения и регулярно во время терапии следует контролировать уровни триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия.
У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. с применением сочетания лопинавира и ритонавира, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (в т.ч. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.
Повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось при применении комбинации лопинавир/ритонавир в более высоких дозах в сочетании с рифампицином. В период лечения необходимо тщательно контролировать функцию печени.
Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (в т.ч. прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий ИМТ, выраженная иммуносупрессия). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.
При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.
Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 мес до 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут не изучалось у детей.

Лекарственное взаимодействие

Лопинавир ингибирует изофермент CYP3A4 . Одновременное применение лопинавира и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (в т.ч. антагонистов кальция производных дигидропиридина, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессантов и силденафила) может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.
Риск значительного увеличения AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наиболее высок при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергающихся метаболизму при «первом прохождении» через печень.
Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и вызывает повышение биотрансформации некоторых препаратов, метаболизирующихся под действием изоферментов под действием изоферментов системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.
Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта. Другие препараты, ингибирующие изоферменты CYРЗА, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении кетоконазола.
При одновременном применении с ритонавиром или применении лопинавира/ритонавира в комбинации со ставудином и ламивудином не было отмечено изменения фармакокинетики лопинавира.
Лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентрации тенофовира в плазме крови (механизм взаимодействия неизвестен).
При лечении ингибиторами протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались повышение активности КФК, миалгии, миозит, редко — рабдомиолиз.
У ВИЧ-инфицированных детей наблюдалось снижение концентрации лопинавира при одновременном применении невирапина. Эффект невирапина у ВИЧ-позитивных взрослых может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно.
Увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 600/150 мг 2 раза/сут в комбинации с эвафирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36% и ритонавира от 56-92% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут без эвафиренза.
Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изоферментов CYP3A и, соответственно, снизить концентрации других ингибиторов протеазы.
Делавирдин может вызвать повышение концентрации лопинавира в плазме.
Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира. При комбинации лопинавир/ритонавир с ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира.
Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира в плазме крови, при этом AUC существенно не изменяется. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с индинавиром.
Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации нелфинавира и его М8 метаболита.
Комбинация лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира.
При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% и С min на 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.
Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации саквинавира. При одновременном применении саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, C max и С min по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.
Концентрации амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.
Концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина и кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.
При одновременном применении с ритонавиром/лопинавиром могут повышаться концентрации в плазме винкристина и винбластина с последующим потенциальным увеличением частоты побочных эффектов, которые характерны для этих препаратов.
Лопинавир/ритонавир может вызвать снижение концентрации варфарина (рекомендуется контроль МНО).
Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин индуцируют изоферменты CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира.
Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.
Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина.
При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней C max и AUC рифабутина (самого препарата и активного 25-О-дезацетилового метаболита) повышаются в 3.5 и 5.7 раз соответственно.
Учитывая значительное снижение концентрации лопинавира при одновременном применении с рифампицином, возможно ухудшение вирусологического ответа и потенциальное развитие резистентности к лопинавиру/ритонавиру, всему классу ингибиторов протеазы или другим антиретровирусным препаратам.
Дексаметазон может вызвать повышение активности изоферментов CYP3A и снижение концентрации лопинавира.
Комбинация с лопинавиром/ритонавиром может привести к повышению концентрации флутиказона и снижению сывороточной концентрации кортизола.
Сывороточные концентрации фелодипина, нифедипина и никардипина могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.
Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирющихся под действием изоферментов CYP3A, таких как ловастатин и симвастатин. Не рекомендуется комбинация лопинавира/ритонавира со статинами, поскольку увеличение концентраций статинов может привести к развитию миопатии, в т.ч. рабдомиолиза.
Метаболизм аторвастатина менее зависим от изоферментов CYP3A. При одновременном применении аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдается повышение C max и AUC аторвастатина в 4.7 и 5.9 раз соответственно. В комбинации с лопинавиром/ритонавиром аторвастатин следует применять в минимальных дозах.
Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A, поэтому они не должны взаимодействовать в лопинавиром/ритонавиром.
Концентрации циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.
Лопинавир/ритонавир вызывает снижение концентрации метадона в плазме.
Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с пероральными контрацептивами или пластырями, содержащими эстрогены, целесообразны другие или дополнительные меры контрацепции.

Лопинавир / Ритонавир (международная транскрипция LPV / r) — комбинированный противовирусный препарат, в состав которого входят два препарата — лопинавир и ритонавир, которые оба относятся к группе ингибиторов протеазы.

Фармакологические свойства

Лопинавир / Ритонавир — синтетический комбинированный противовирусный препарат из группы ингибиторов протеазы. Механизм действия препарата заключается в подавлении лопинавиром активного центра фермента вируса ВИЧ — протеазы, нарушении образования вирусного капсида и угнетении репликации вируса ВИЧ с образованием незрелых вирусных частиц, которые не могут инфицировать клетки организма. Ритонавир имеет высокую степень сходства с некоторыми формами цитохрома P450, что позволяет использование препарата как фармакокинетического усилителя (бустера) лопинавира. К лопинавира чувствительны вирусы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и нечувствительны протеазы человека. К ритонавира чувствительны вирусы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и частично чувствительны протеазы человека.

Фармакокинетика

Лопинавир / Ритонавир при приеме внутрь быстро всасывается, максимальная концентрация в крови достигается в течение 4:00. Биодоступность препарата не исследована, во время приема комбинированного препарата в плазме крови значительно возрастает концентрация лопинавира и снижается концентрация ритонавира, в связи с этим противовирусная активность препарата определяется концентрацией лопинавира в крови. Биодоступность препарата увеличивается при приеме с жирной пищей. Как лопинавир, так и ритонавир хорошо связываются с белками плазмы крови. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Лопинавир / Ритонавир проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко. Препарат метаболизируется в печени, выводится из организма преимущественно с калом, частично выводится почками в виде неактивных метаболитов. Период полувыведения составляет 5-6 часов, нет данных об изменении этого времени при печеночной недостаточности.

Показания к применению

Лопинавир / Ритонавир применяется для лечения инфекции, вызванной вирусом ВИЧ-1 и ВИЧ-2 в составе комбинированной терапии у взрослых и детей от 6 месяцев. Монотерапия препаратом не применяется в связи с быстрым развитием резистентности вируса ВИЧ к препарату.

Побочное действие

При применении лопинавира / ритонавира возможны следующие побочные эффекты:

Со стороны кожных покровов — часто (1-10% высыпания на коже, акне, крапивница нечасто (0,1-1%) кожный зуд, аллергический дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, себорея, гипергидроз, алопеция, изменение цвета кожи, изменение структуры ногтей, язвы на коже, редко (0,01-0,1%) капилярит.
Аллергические реакции — часто (1-10%) отек Квинке нечасто (0,1-1%) анафилактический шок, кашель, фарингит, лихорадка.
Со стороны пищеварительной системы — очень часто диарея (15-25%); часто (1-10%) тошнота, рвота, боль в животе, метеоризм нечасто (0,1-1%) геморрагический энтероколит, нарушение вкуса, гепатит, желтуха, холестаз, панкреатит, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, язва желудка, ректальные кровотечения редко (0,01-0,1%) геморрой, снижение аппетита.
Со стороны нервной системы — часто (1-10%) головная боль, бессонница или сонливость, повышенная утомляемость, парестезии нечасто (1-10%) гипостезия, головокружение, нечеткость зрения, потери сознания, судороги, паралич лицевого нерва, инфаркт мозга, повышение внутричерепного давления, тремор, экстрапирамидные нарушения, апатия, депрессия, возбуждение, шум в ушах.
Со стороны опорно-двигательного аппарата — нечасто (0,1-1%) миалгии, миопатии, артралгии, рабдомиолиз, боль в спине, боль в конечностях, остеоартрит.
Со стороны мочевыделительной системы — нечасто (0,1-1%) острая и хроническая почечная недостаточность, дизурия, нефролитиаз, нефрит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы — нечасто (0,1-1%) стенокардия, инфаркт миокарда, артериальная гипо- и гипертензия, васкулит, тахикардия, фибрилляция предсердий, тромбофлебит, лимфаденопатия, недостаточность трикуспидального клапана; редко (0,01-0,1%) блокада.
Другие побочные эффекты — нечасто (0,1-1%) липодистрофия, лактатацидоз, сахарный диабет, меноррагия, обострение подагры, увеличение частоты кровотечений у больных гемофилией, спленомегалия, гинекомастия, снижение либидо, новообразования кожи, пневмония, аменорея, меноррагии.
Изменения в лабораторных анализах — очень часто (более 10%) повышение уровня триглицеридов, холестерина и ГГТП в крови часто (1-10%) повышение уровня активности аминотрансфераз в крови, повышение уровня амилазы в крови нечасто (0,1-1%) гипергликемия, повышение уровня билирубина в крови, гипермагниемия, анемия, нейтрофилез, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитопения, гематурия, протеинурия, снижение уровня свободного и общего тироксина в крови редко (0,01-0,1%) повышение уровня активности щелочной фосфатазы в крови.

При проведении комбинированной антиретровирусной терапии у больных возрастает вероятность лактатацидоза, остеонекроза, гепатонекроза. При проведении ВААРТ у больных возрастает вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений, гипергликемии и гиперлактемии. При проведении ВААРТ возрастает вероятность синдрома восстановления иммунной системы с обострением латентных инфекций.

Противопоказания

Лопинавир / ритонавир противопоказан при повышенной чувствительности к компонентам препарата, при печеночной недостаточности. С осторожностью применяют при беременности и кормлении грудью, больным в возрасте от 65 лет. Лопинавир / ритонавир не применяют у детей младше 6 месяцев. Препарат не рекомендуется применять вместе с астемизолом, цизапридом, терфенадином, мидазоламом, пимозидом, бепридилом, амиодароном, алкалоидами спорыньи, пропафеноном, рифампицин, симвастатином, ловастатином, сильденафилом, фузидовою кислотой, сальметеролом, препаратами зверобоя.

Формы выпуска

Лопинавир / ритонавир выпускается в виде таблеток по 100 мг лопинавира и 25 мг ритонавира и по 200 мг лопинавира и 100 мг ритонавира, и в виде раствора для приема внутрь по 80/20 мг / мл.