Клопидогрел Тева: инструкция по применению. Клопидогрел - тева - инструкция по применению Со стороны костно-мышечной системы
Профилактика атеротромботических осложнений: У взрослых пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий. У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом: - без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой); - с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой). Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии). У пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).
Противопоказания Клопидогрел-Тева таблетки 75мг
Повышенная чувствительность к клопидогрелу и/или любому из вспомогательных веществ. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние. Редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены). С осторожностью. При умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения). При почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения). При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в особенности желудочно-кишечных или внутриглазных), и особенно при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (таких как ацетилсалициловая кислота (АСК) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)). У пациентов с повышенным риском развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВП, в том числе селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС). У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19. При указании в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел) в связи с возможностью развития перекрестных аллергических и гематологических реакций. При недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте. Исследования на животных не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Так как не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать реакцию у человека, и вследствие отсутствия данных контролируемых клинических исследований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо. В исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека - неизвестно. Так как многие лекарственные средства могут экскретироваться в грудное молоко и оказывать неблагоприятное воздействие на грудного ребенка, то лечащий врач, исходя из важности приема клопидогрела для матери, должен рекомендовать ей или прекратить прием препарата или принимать препарат, но отказаться от грудного вскармливания.
Способ применения и дозировка Клопидогрел-Тева таблетки 75мг
Внутрь, независимо от приема пищи. Взрослые пациенты и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19. Инфаркт миокарда, ишемический инсульт ши диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий. По 75 мг один раз в сутки. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q). Лечение клопидогрелом должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжено приемом дозы 75 мг один раз в сутки (в сочетании с АСК в дозах 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают целесообразность приема препарата до 12 месяцев, а максимальный благоприятный эффект наблюдается к третьему месяцу лечения. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST). Клопидогрел следует принимать однократно в сутки в дозе 75 мг с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании с тромболитиками или без сочетания с тромболитиками. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, четырех недель. Эффективность комбинированного применения клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты свыше 4-х недель не изучалась. Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия). Клопидогрел следует принимать один раз в сутки в дозе 75 мг. В комбинации с клопидогрелом надо начинать и затем продолжать приём АСК (75-100 мг/сутки). Пропуск приема очередной дозы. Если прошло менее 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем следующие дозы принимать в обычное время. Если прошло более 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу). Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19. Низкая активность изофермента СУР2С19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента СУР2С19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако в настоящее время в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов со сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы у пожилых пациентов. Отсутствует опыт применения препарата у детей. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки. Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимость препарата. После ежедневного в течение 10 дней приёма клопидогрела в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп. Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события. В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечений не было. В большом контролируемом исследовании (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.
Регистрационный номер :
Торговое название : Клопидогрел -Тева
Международное непатентованное название (МНН) : клопидогрел
Лекарственная форма : таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
Активное вещество:
клопидогрел (в виде клопидогрела гидросульфата) 75 мг (97,875 мг);
вспомогательные вещества:
лактозы моногидрат (200 меш) 60,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН-101) 40,125 мг, гипролоза 3,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН-112) 26,0 мг, кросповидон 6,0 мг, масло растительное гидрогенизированное тип I (Стеротекс-Дритекс) 10,0 мг, натрия лаурилсульфат 7,0 мг;
пленочная оболочка Опадрай розовый IIOY-L- 34836:
лактозы моногидрат 2,16 мг, гипромеллоза 15 сР (Е464) 1,68 мг, титана диоксид (Е171) 1,53 мг, макрогол-4000 0,60 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,024 мг, индигокармин 0,0030 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,0006 мг.
Описание
Таблетки капсуловидной формы, покрытые плёночной оболочкой, светло-розового или розового цвета с гравировкой «93» на одной стороне и «7314» на другой.
Фармакотерапевтическая группа : антиагрегантное средство
Код АТХ : В01АС04
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Клопидогрел селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов гликопротеина IIb/IIIa под действием АДФ, ингибируя таким образом агрегацию тромбоцитов.
Клопидогрел ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность фосфодиэстеразы (ФДЭ).
Клопидогрел необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение жизненного цикла (7 дней).
Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 часа после приема (40% ингибирование) начальной дозы 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут.
Антиагрегантный эффект сохраняется в течение всего периода жизни тромбоцитов (7-10 дней).
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
После однократного приема и при курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Абсорбция и биодоступность - высокая. Однако концентрация исходного вещества в плазме крови незначительна и через 2 часа после приема не достигает предела измерения (0.25 мкг/л). Клопидогрел и основной метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно).
Метаболизм
Клопидогрел быстро биотрансформируется в печени. Клопидогрел является пролекарством. Активный метаболит, тиольное производное, в плазме не обнаруживается. Основной определяемый метаболит - производное карбоксиловой кислоты, является неактивным, составляет около 85% циркулирующего в плазме соединения. Максимальная концентрация (Сmax) данного метаболита в плазме кровипосле повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг составляет около 3 мг/л и достигается приблизительно через 1 ч после приема.
Выведение
Около 50% принятой дозы выделяется почками и приблизительно 46% выделяется кишечником в течение 120 ч после введения. Период полувыведения (Т1/2) основного метаболита после однократного и повторного приемов составляет 8 часов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Концентрации основного метаболита в плазме крови после приема 75 мг/сут оказались более низкими у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) 5-15 мл/мин) по сравнению с больными с хронической почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) и здоровыми лицами.
У больных циррозом печени прием клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней был безопасен и хорошо переносился. Сmax клопидогрела как после приема однократной дозы, так и в равновесном состоянии была во много раз выше у больных циррозом, чем у здоровых лиц.
Показания к применению
Профилактика тромботических осложнений:
Внутрь, независимо от приема пищи.
Для профилактики ишемических нарушений у больных после перенесенного инфаркта миокарда, ишемического инсульта и диагностированного заболевания периферических артерий - по 75 мг 1 раз/сут. Лечение следует начинать в сроки от нескольких дней до 35 дней после перенесенного инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 месяцев - после ишемического инсульта.
При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) лечение следует начинать с назначения однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать применение препарата в дозе 75 мг 1 раз/сут (с одновременным назначением ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-325 мг/сут). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза должна быть не выше 100 мг. Курс лечения - до 1 года.
При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST препарат назначают в дозе 75 мг 1 раз/сут с использованием начальной нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании или без тромболитиков. Для пациентов в возрасте старше 75 лет лечение клопидогрелом должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение минимум 4 недель. Побочное действие
Частота побочных эффектов определена согласно следующим критериям:
очень часто - более 1/10,
часто - более 1/100 и менее 1/10,
нечасто - более 1/1000 и менее 1/100,
редко - более 1/10000 и менее 1/1000,
очень редко - менее 1/10000, включая единичные случаи,
Со стороны свертывающей системы крови: часто - кровотечения (в большинстве случаев - в течение первого месяца лечения), пурпура, гематомы; нечасто - конъюнктивные кровотечения; редко - внутричерепные кровотечения; удлинение времени кровотечения, лейкопения, снижение числа нейтрофилов и эозинофилия, снижение числа тромбоцитов.
Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура, тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, парестезии; редко - вертиго; очень редко - спутанность сознания, галлюцинации.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гематома; очень редко - тяжелые кровотечения, кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение артериального давления.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение; очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, легочное кровотечение, кровохарканье.
Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боль в животе, диспепсия, кровотечение из ЖКТ; нечасто - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, метеоризм, запор; редко - забрюшинное кровотечение; очень редко - колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный), панкреатит, изменение вкусовых ощущений, стоматит, гепатит, острая печеночная недостаточность, повышение активности печеночных ферментов,
Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия, артрит, миалгия.
Со стороны мочевыводящей системы: нечасто - гематурия; очень редко - гломерулонефрит, гиперкреатининемия.
Дерматологические реакции: очень редко - буллезная сыпь (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эритематозная сыпь, экзема, плоский лишай.
Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, крапивница, анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.
Прочие: очень редко - повышение температуры тела. Передозировка
Симптомы: удлинение времени кровотечения и последующие осложнения.
Лечение: при возникновении кровотечения должна быть проведена соответствующая терапия. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота нет. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Совместное применение клопидогрела с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения.
Назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа совместно с клопидогрелом повышает риск развития кровотечений.
Применение нестероидных противовоспалительных средств совместно с клопидогрелом повышает риск развития кровотечений.
Не рекомендуется одновременный прием клопидогрела с ингибиторами CYP2C19 (например, омепразол).
Не отмечено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином,фенобарбиталом, циметидином, эстрогенами, дигоксином, теофиллином, толбутамидом, антацидными средствами. Особые указания
В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов); регулярно исследовать функциональную активность печени.
Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с риском выраженного кровотечения при травме, хирургическом вмешательстве; пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные препараты (в том числе ингибиторы ЦОГ-2), гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами для выявления любых признаков кровотечения, в том числе скрытого, особенно в течение первых недель применения препарата и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургических операций. При планируемых хирургических вмешательствах курс лечения клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции.
Больных следует предупредить о том, что остановка кровотечения займет больше времени, чем обычно, поэтому они должны сообщать врачу о каждом случае кровотечения.
Были отмечены редкие случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после приема клопидогрела. Это состояние характеризовалось тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек или лихорадкой. Развитие ТТП представляет угрозу для жизни и требует принятия неотложных мер, включая проведение плазмафереза. Из-за недостаточного объема данных клопидогрел не следует назначать в остром периоде ишемического инсульта (в первые 7 дней). Препарат следует назначать с осторожностью у больных с нарушенной функцией почек.
Клопидогрел следует назначать с осторожностью больным с умеренными нарушениями функции печени, у которых возможно возникновение геморрагического диатеза.
У больных с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактазы и дефицитом лактазы не следует принимать клопидогрел. Влияние на способность водить машину и работать с техникой :
Клопидогрел может вызвать побочные эффекты со стороны нервной системы (головная боль, головокружение, спутанность сознания, галлюцинации), которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и на занятиядругими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Форма выпуска
По 7 таблеток в блистере из поливинилхлорида и алюминиевой фольги.
По 2, 4, 8 или 12 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
По 10 таблеток в блистере из поливинилхлорида и алюминиевой фольги. По 9 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. Срок годности
2 года.
Не использовать по истечении срока годности! Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С Хранить в недоступном для детей месте. Условия отпуска из аптек
По рецепту Владелец регистрационного удостоверения. производитель
Тева Фармацевтические Предприятия Лтд.
Юридический адрес: 5 Базель Ст., а/я 3190, Петах-Тиква 49131, Израиль
Фактический адрес производства: 64 ХаШикма Стр., а/я 353, Кфар-Сава 44102, Израиль Адрес для приема претензий
119049, Москва, ул. Шаболовка, 10, корп. 1
Состав
действующее вещество: клопидогрел;
1 таблетка содержит клопидогреля 75 мг (в виде клопидогреля гидросульфата)
Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, масло растительное гидрогенизированное, натрия лаурилсульфат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), индиго (E 132).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Фармакологическая группа
Антитромботические средства. Антиагреганты. Код АТХ В01А С04.
Показания
Профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых
- у больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения - через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения - через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностирован заболевания периферических артерий (поражение артерий и атеротромбозом сосудов нижних конечностей);
- у больных с острым коронарным синдромом (ОКС):
- с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым было проведено шунтирование в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК)
- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у больных, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).
Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий:
- клопидогрел в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, которые имеют по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, в которых существует противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата.
Тяжелая печеночная недостаточность.
Острое кровотечение (например язва или внутричерепное кровоизлияние).
Способ применения и дозы
Взрослые, в т.ч. больные пожилого возраста. Клопидогрел назначают по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
Лечение клопидогрелом больных с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжают в дозе 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75 325 мг / сут). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения не установлена. Сообщалось о пользе применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения.
Больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере четыре недели. Польза от применения комбинации клопидогреля с АСК более четырех недель при этом заболевании не изучалась.
Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрел применяют в одноразовой дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75-100 мг в сутки).
В случае пропуска дозы:
- если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло меньше 12:00, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в обычное время;
- если прошло больше 12:00, пациенту следует принимать следующую очередную дозу в обычное время но не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.
Почечная недостаточность . Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен.
Печеночная недостаточность . Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен.
Побочные реакции
Сообщалось, что кровотечение было распространенной побочной реакцией и чаще возникала в первый месяц лечения.
Побочные реакции распределены по системам органов, частота их возникновения определена следующим образом: часто (от ³ 1/100 до ≤ 1/10), нечасто (от ³ 1/1000 до ≤ 1/100), редко (от ³ 1/10 000 до ≤ 1/1000), очень редко (<1/10 000).
Со стороны кровеносной и лимфатической системы.
Редко: тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия.
Редко: нейтропения, включая тяжелую нейтропению.
Очень редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия, приобретенная гемофилия А.
Со стороны иммунной системы.
Очень редко: сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции.
Неизвестно: перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридины (такими как тиклопидин, прасугрель) (см. Раздел «Особенности применения»).
Со стороны психики.
Очень редко: галлюцинации, спутанность сознания.
Со стороны нервной системы.
Редко: внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях - с летальным исходом), головная боль, парестезии, головокружение.
Очень редко: изменение вкуса.
Со стороны органов зрения.
Редко: кровотечение в область глаза (конъюнктивы, очковая, ретинальная).
Со стороны органов слуха.
Редко: головокружение.
Со стороны сосудов.
Часто: гематома.
Очень редко: значительный кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы.
Часто: носовое кровотечение.
Очень редко: кровотечения в зоне дыхательных путей (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Часто: желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия.
Редко: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм.
Редко: ретроперитонеальный кровоизлияние.
Очень редко: желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.
Со стороны пищеварительной системы.
Очень редко: острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки.
Часто: подкожное кровоизлияние.
Редко: сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура).
Очень редко: буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ГГЕП), ангионевротический отек, эритематозная или эксфолиативный сыпь, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозный сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS синдром), экзема, плоский лишай.
Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия.
Со стороны костно-мышечной системы.
Очень редко: костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.
Со стороны почек и мочевыделительной системы.
Редко: гематурия.
Очень редко: гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.
Общее состояние и реакции в месте введения.
Часто: кровотечения в месте инъекции.
Очень редко: лихорадка.
Лабораторные исследования.
Редко: удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов.
Передозировка
При передозировке клопидогреля может наблюдаться увеличение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.
Антидот действия клопидогреля неизвестен. При необходимости немедленного корректировки удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля можно прекратить путем переливания тромбоцитарной массы.
Применение в период беременности или кормления грудью
Из-за отсутствия клинических данных применения клопидогреля в период беременности нежелательно назначать беременным женщинам (меры предосторожности).
Опыты на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона / плода, роды и постнатальное развитие.
Неизвестно, выводится клопидогрел в грудное молоко. Исследования на животных показали, что клопидогрел выводится в грудное молоко, поэтому во время лечения клопидогрелем кормления грудью следует прекратить.
фертильность
Опыты на лабораторных животных не выявили негативного влияния клопидогреля на фертильность.
Дети
Клопидогрел-Тева не назначают детям.
Особенности применения
Кровотечение и патологические состояния, связанные с гематологическими нарушениями.
Если во время применения препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения, следует немедленно провести развернутый анализ крови и / или другие соответствующие тесты. Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb / IIИа или нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности ингибиторов ЦОГ-2 или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или других лекарственных средств, которые могут повышать риск кровотечения (например пентоксифиллин). Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и / или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку он может усилить интенсивность кровотечений.
В случае планового хирургического вмешательства, временно требует применения антитромбоцитарных средств, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачам, в т.ч. стоматологам, о том, что они принимают клопидогрел, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазной).
Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или длительности) кровотечения.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (TTП).
Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП потенциально является состоянием, которое может привести к летальному исходу, и поэтому требует немедленного лечения, в том числе проведение плазмафереза.
приобретенная гемофилия
Сообщалось о развитии приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. При подтверждении пролонгации изолированного активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с кровотечением или без нее, следует заподозрить развитие приобретенной гемофилии. Таким больным следует прекратить применение клопидогреля и обратиться к специалистам для получения соответствующего лечения.
Недавно перенесенный ишемический инсульт.
Цитохром P450 2C19 (CYP2C19).
Фармакогенетика. У пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме и менее выраженный антитромбоцитарных эффект. Существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента.
Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение лекарственных средств, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Цитохром CYP2C8.
Клопидогрел следует с осторожностью применять пациентам, которые одновременно принимают продукты, которые являются субстратом для цитохрома CYP2C8.
Аллергические перекрестные взаимодействия.
Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к другим тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестной аллергии между тиенопиридины (см. Раздел «Побочные реакции»).
Тиенопиридины могут вызвать умеренные и тяжелые аллергические реакции, такие как ангионевротический отек, сыпь, гематологические перекрестные реакции (тромбоцитопения, нейтропения).
Пациенты, имевшие в анамнезе аллергические реакции и / или гематологические реакции при применении лекарственного средства из группы тиенопиридинов могут иметь повышенный риск появления таких же реакций при применении других тиенопиридинов. Поэтому по такому больными следует внимательно наблюдать.
Особые группы пациентов.
Терапевтический опыт применения клопидогреля у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Вспомогательные вещества.
Клопидогрел-Тева содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.
Особые предостережения относительно удаления остатков отходов
Неиспользованные остатки препарата или отходы нужно уничтожить в соответствии с местными требованиями.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Препараты, которые могут повышать риск возникновения кровотечений
Существует повышение риска возникновения кровотечений в результате потенцирования эффектов лекарственных средств. Следует с осторожностью применять другие лекарственные средства, которые могут повышать риск кровотечения.
Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения. Несмотря на то, что применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (INR) у пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения в связи с независимым воздействием на гемостаз.
Ингибиторы гликопротеина IIb, / IIИа . Клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения из-за травмы, хирургическое вмешательство или другие патологические состояния, при которых одновременно ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb, / IIИа.
Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторной действия клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение одного дня не вызывало значительного увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимодействие между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Несмотря на это, есть опыт приема клопидогреля и АСК вместе в течение до одного года.
Гепарин. Сообщалось, что клопидогрел не требует коррекции дозы гепарина и не влияет на действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не меняло ингибирующего действия клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибриноспецифичних или фибринонеспецифичних тромболитических агентов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Сообщалось, что одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований по взаимодействию препарата с другими НПВП до сих пор не выяснено, возрастает риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Учитывая, что СИОЗС влияют на активизацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелем требует осторожности.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП).
Концентрация активного метаболита в крови снижалась при одновременном применении или 12-часовом интервале между приемами клопидогреля и омепразола в дозе 80 мг. Это снижение сопровождалось уменьшением подавление агрегации тромбоцитов. Ожидается, что в аналогичную взаимодействие с клопидогрелем вступать и эзомепразол.
Неоднозначные данные сообщались по фармакодинамического / фармакокинетического взаимодействия и кардиоваскулярного риска. В связи с этим следует с осторожностью применять клопидогрел с омепразолом или эзомепразолом.
Менее выраженное снижение концентрации метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола. Клопидогрел может применяться с пантопразолом.
Нет доказательств, что другие кислотоснижающие препараты, такие как блокаторы протонной помпы или антациды, влияют на антиагрегационная активность клопидогреля.
Антациды не влияют на степень абсорбции клопидогреля.
Комбинация с другими лекарственными средствами. Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19.
К препаратам, которые являются мощными или умеренными ингибиторами активности CYP2C19, включают омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренз.
Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном .
Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелом.
Карбоксильные метаболиты клопидогреля могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме таких лекарственных средств, как фенитоин и толбутамид, и других, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Несмотря на это, результаты клинического исследования свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом.
Лекарственные средства, которые являются субстратами цитохрома CYP2C8
Сообщалось, что клопидогрел повышает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Одновременное применение клопидогреля и лекарственных средств, которые первично метаболизируются цитохромом CYP2C8 (например репаглинид, паклитаксел) следует осуществлять с осторожностью, учитывая риск повышения их концентрации в плазме крови.
За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования по взаимодействию клопидогрела с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, которые принимали участие в клинических исследованиях клопидогреля, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительной терапии и антагонисты GPIIb / IIIa, без признаков клинически значимого побочного действия.
Фармакологические свойства
Фармакологические.
Клопидогрел селективно блокирует связывание аденозиндифосфату (АДФ) с рецепторами тромбоцитов и активацию комплекса GPIIb / IIIa и таким образом подавляет агрегацию тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванной другими факторами. Препарат не влияет на активность фосфодиэстеразы.
Клопидогрел необратимо изменяет АДФ-рецепторы тромбоцитов, в связи с чем тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей жизни, а восстановление нормальной функции происходит после обновления тромбоцитов. Статистически значимое и дозозависимое торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2:00 после приема разовой дозы клопидогреля. Повторный прием дозы 75 мг приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов. Эффект усиливается прогрессивно, и стабильное состояние достигается через 3-7 дней. При этом средний уровень торможения агрегации под влиянием дозы 75 мг составляет 40-60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения приема клопидогреля.
Фармакокинетика.
После приема в дозе 75 мг клопидогрел быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Однако его концентрация в плазме крови незначительна и через 2:00 после приема не достигает предела измерения (0,025 мкг / л).
Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит является неактивным производным карбоксиловой кислоты и составляет примерно 85% от состава, циркулирующей в плазме. Максимальная концентрация (C max) этого метаболита в плазме крови после повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг составляет около 3 мг / л и достигается через час после приема.
Фармакокинетика основного метаболита показала линейную зависимость в пределах доз клопидогреля от 50 до 150 мг. Клопидогрел и его основной метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови in vitro (98% и 94% соответственно). Эта связь остается ненасыщенным in vitro в широких пределах концентраций.
После приема около 50% принятой дозы выделяется с мочой и около 46% - с калом в течение 120 часов после приема. Период полувыведения (T 1/2) основного метаболита составляет 8:00.
Концентрация основного метаболита в плазме значительно выше у больных пожилого возраста (более 75 лет) по сравнению со здоровыми добровольцев молодого возраста. Однако высокие концентрации в плазме не сопровождались изменениями в агрегации тромбоцитов и во времени кровотечения. Концентрации основного метаболита в плазме крови при приеме 75 мг / сут значительно ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (КК 5-15 мл / мин) по сравнению с пациентами с заболеваниями почек средней тяжести (КК 30-60 мл / мин) и здоровых добровольцев. Хотя ингибирующий эффект на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов снижен (25%) по сравнению со здоровыми добровольцев, время кровотечения продлевался такой же степени, как и у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг / сут.
Инструкция по применению
Клопидогрел-тева 0,075 n28 табл п/плен/оболоч инструкция по применению
Лекарственная форма
Таблетки капсуловидной формы, покрытые плёночной оболочкой, светло-розового или розового цвета с гравировкой "93" на одной стороне и "7314" на другой.
Состав
В 1 таблетке содержится:
Действующее вещество клопидогрел (в виде клопидогрела гидросульфата (бисульфата)) 75 мг (97,875 мг);
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (200 меш) 60,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН 101) 40,125 мг, гипролоза 3,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН 112) 26,0 мг, кросповидон 6,0 мг, масло растительное гидрогенизированное тип I (Стеротекс-Дритекс) 10,0 мг, натрия лаурилсульфат 7,0 мг;
Пленочная оболочка Опадрай II OY-L-34836 розовый: лактозы моногидрат 2,16 мг, гипромеллоза 15 сР (Е464) 1,68 мг, титана диоксид (Е171) 1,53 мг, макрогол-4000 0,60 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,024 мг, индигокармин 0,0030 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,0006 мг.
Фармакодинамика
Клопидогрел - препарат из группы антиагрегантов, представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для его образования клопидогрел метаболизируется при участии изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецепторами тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации (слипания) тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление их нормальной функции происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется клопидогрелом за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.
Так как образование активного метаболита препарата происходит при участиии изоферментов системы Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом(см. раздел «Фармакогенетика») или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.
При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5 дней.
Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности, при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.
Клиническое исследование показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне центральной нервной системы (ЦНС) или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта. Эффективность приема клопидогрела в сочетании с АСК выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, было в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболии вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.
Фармакокинетика
Всасывание. При однократном и повторном приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается.
Средние значения максимальной концентрации (Сmax) неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 минут после приема препарата. По данным экскреции метаболитов клопидогрела в мочу его абсорбция составляет примерно 50%.
Распределение. In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98% и 94% соответственно) и данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.
Метаболизм. Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый осуществляется с помощью эстераз и приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а второй путь осуществляется с помощью изоферментов системы цитохрома Р450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма осуществляется под влиянием изоферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя агрегацию этих клеток крови.
Сmax активного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает Сmax после 4-х дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. Сmax достигается в течение приблизительно 30 - 60 минут.
Выведение. В течение 120 часов после приема внутрь человеком 14С-меченного клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется через почки (в мочу) и приблизительно 46% радиоактивности выводится через кишечник с каловыми массами. После однократного приема внутрь дозы 75 мг период полувыведения (Т1/2) клопидогрела составляет примерно 6 часов. После однократного приема и приема повторных доз клопидогрела (Т1/2) его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 часов.
Фармакогенетика
Под действием изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов СYP2C19*2 и СYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуют соответствующие тесты.
По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) с участием добровольцев с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63-71% по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24% (через 24 часа) и 37% (на 5 день исследования) по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 часа) и 58% (на 5 день исследования) у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19, и 37% (через 24 часа) и 60% (на 5 день исследования) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19.
Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32% (через 24 часа) и 61% (на 5 день исследования), что было больше такового у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.
Аналогично результатам данного исследования, мета-анализ шести исследований с участием 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19 у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 - на 72%, в то же время ИАТ было снижено с разницей на 5,9% и 21,4%, соответственно.
Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования получены в ходе следующих клинических исследований: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.
В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3-х когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19.
В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon) увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19).
В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk) не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности CYP2C19-метаболизма.
Проведенные до настоящего времени анализы не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.
Отдельные группы пациентов
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в отдельных группах пациентов не изучена.
После повторных приемов клопидогрела в дозировке 75 мг/сутки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) от 5 мл/мин до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозировке 75 мг в сутки. Кроме того, у всех пациентов наблюдалась хорошая переносимость препарата.
Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов после повторных приемов клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение
10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.
Расовая принадлежность
Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обуславливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента CYP2C19 для развития ишемических осложнений.
Пациенты женского и мужского пола
В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование
АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечений не было. В большом контролируемом исследовании (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.
Побочные действия
Данные, полученные в клинических исследованиях
Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сутки, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A.
Кровотечения и кровоизлияния
Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК
В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3%. Частота тяжёлых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1,4% и 1,6% соответственно.
В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2,0% и 2,7% соответственно, в том числе частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации, составляла 0,7% и 1,1% соответственно.
Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше - 7,3% против 6,5% соответственно.
Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой - 0,6% или 0,4% соответственно. Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных).
Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой - 0,4% или 0,5% соответственно.
Сравнение комбинированной терапии клопидогрел + АСК и плацебо + АСК
В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений - 3,7% против 2,7%, и малых кровотечений - 5,1% против 2,4%. В основном, источниками больших кровотечений являлись ЖКТ и места пункции артерий.
Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, достоверно не различалась - 2,2% и 1,8% соответственно; частота развития фатальных кровотечений была одинаковой - 0,2% при обоих видах терапии.
Частота возникновения не угрожающих жизни, больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, - 1,6% и 1% соответственно, но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой - 0,1% при обоих видах терапии.
Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (< 100 мг: 2,6%; 100-200 мг: 3,5%; > 200 мг: 4,9%), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо + АСК (< 100 мг: 2,0%; 100-200 мг: 2,3%; > 200 мг: 4,0%).
У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства - 4,4% в группе клопидогрел + АСК и 5,3% в группе плацебо + АСК. У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6% в группе клопидогрел + АСК и 6,3% в группе плацебо + АСК.
В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых, как внутричерепные кровотечения или кровотечения со снижением гемоглобина > 5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел + АСК и плацебо + АСК) была сопоставимой - 1,3% в группе клопидогрел + АСК против 1,1% в группе плацебо + АСК. Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.
Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8% против 0,6%) и внутричерепных кровоизлияний (0,5% против 0,7%) при лечении клопидогрел + АСК и плацебо + АСК соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.
В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой - 0,6% в группе клопидогрел + АСК и 0,5% в группе плацебо + АСК.
В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК была выше, чем в группе плацебо + АСК -6,7% против 4,3% соответственно. Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3% против 3,5%), главным образом, из ЖКТ (3,5% против 1,8%). В группе клопидогрел + АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо + АСК - 1,4% против 0,8% соответственно. Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1% против 0,7%) и геморрагического инсульта (0,8% против 0,6%).
Нарушения со стороны крови
В исследовании CAPRIE тяжёлая нейтропения (< 0,45·109/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02%), принимавших АСК.
У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то, что риск развития миелотоксического действия при приёме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует обследовать пациента на предмет возможной нейтропении.
При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.
Частота возникновения тяжёлой тромбоцитопении (< 80·109/л) составила 0,2% у пациентов, принимавших клопидогрел, и 0,1% у пациентов, принимавших АСК; сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов ≤ 30·109/л.
В исследованиях CURE и CAPRIE наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.
Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A
Частота нежелательных реакций, которые наблюдались во время проведения клинических исследований или поступали в виде спонтанных сообщений, представлена в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто ≥ 1/1000 и < 1/100; редко ≥ 1/10000 и < 1/1000; очень редко < 1/10000; частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, парестезия, редко - вертиго.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто - тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови; лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.
Постмаркетинговый опыт применения препарата
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений и забрюшинных кровоизлияний); агранулоцитоза, гранулоцитопении, апластической анемии/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), приобретенной гемофилии А.
Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна - синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрел.
Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь; перекрёстные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел) (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения психики: частота неизвестна - спутанность сознания, галлюцинации.
Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна - нарушения вкусового восприятия, агевзия.
Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна - васкулит, снижение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна - бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна - колит (в том числе, язвенный колит или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - макулезно-папулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный, экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - гломерулонефрит.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна - лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе и скрытого.
В связи с риском развития кровотечения и нежелательных эффектов со стороны крови (см. раздел «Побочное действие») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.
Клопидогрел, так же, как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП, в том числе ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.
Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»), поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении клопидогрела и варфарина.
Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5-7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.
Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.
Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.
Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемических осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших кровотечений. Поэтому такая комбинированная терапия должна проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения.
Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по данному заболеванию и прекратить прием клопидогрела.
У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарном синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19. Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, которые могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Рассматривается вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью CYP2C19 (см. разделы «Фармакологические свойства» («Фармакокинетика», «Фармакогенетика»), «С осторожностью», «Способ применения и дозы»).
У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. раздел «Побочное действие»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологический реакций.
В период лечения необходимо контролировать функциональное состояние печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Клопидогрел не оказывает существенного влияния на способности, необходимые для управления автомобилем или занятий другими потенциально опасными видами деятельности.
Показания
Вторичная профилактика атеротромботических осложнений:
У взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), недавно перенесенного ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или при диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей повторный ишемический инсульт (с летальным исходом или без него), повторный инфаркт миокарда (с летальным исходом или без него) и иную сердечно-сосудистую смерть.
У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медикаметозное лечение, и пациентов, которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стентированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование (АКШ). Прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерную ишемию.
Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Прием клопидогрела снижал смертность от любых причин, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или инсульт.
Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией)
Показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий с повышенным риском сосудистых осложнений терапия непрямыми антикоагулянтами, являющимися антагонистами витамина К (АВК), связана с большей клинической пользой по сравнению с применением только АСК или комбинации клопидогрела с АСК в отношении снижения риска развития инсульта.
Пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), имеющим, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, которые не могут принимать АВК (например, при имеющемся особом риске развития кровотечения, неспособности пациента, по мнению лечащего врача, адекватно контролировать МНО (международное нормализованное соотношение) или в случае неприятия пациентом лечения АВК), для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, показан прием клопидогрела в комбинации с АСК.
Показано, что клопидогрел в комбинации с АСК снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда, системную тромбоэмболию вне ЦНС или сердечно-сосудистую смерть, преимущественно за счет снижения частоты развития инсульта (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к клопидогрелу и/или любому из вспомогательных веществ.
Тяжелая печеночная недостаточность.
Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.
Редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью
При умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения).
При почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения).
При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в особенности желудочно-кишечных или внутриглазных), и особенно при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (таких как ацетилсалициловая кислота (АСК) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)).
У пациентов с повышенным риском развития кровотечения из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВП, в том числе селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), а также другими лекарственными средствами, применение которых связано с риском развития кровотечений, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами», «Особые указания»).
При одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. разделы «Фармакологические свойства» («Фармакогенетика»), «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
При указании в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) в связи с возможностью развития перекрестных аллергических и гематологических реакций (см. раздел «Особые указания»).
При недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при одновременном применении с АСК, см. раздел «Особые указания»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Исследования на животных не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Так как не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать реакцию у человека, и вследствие отсутствия данных контролируемых клинических исследований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.
Период грудного вскармливания
В исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. Так как многие лекарственные средства могут экскретироваться в грудное молоко и оказывать неблагоприятное воздействие на грудного ребенка, то лечащий врач, исходя из важности приема клопидогрела для матери, должен рекомендовать ей или прекратить прием препарата или принимать препарат, но отказаться от грудного вскармливания.
Лекарственное взаимодействие
Лекарственные средства, применение которых связано с риском развития кровотечения: имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие потенциального аддитивного эффекта при применении этих средств с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.
Варфарин: хотя прием клопидогрела 75 мг/сутки не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) или международного нормализированного отношения (MHO) у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела.
Блокаторы IIb/IIIa-рецепторов: в связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами IIb/IIIа-рецепторов, их одновременное применение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел «Особые указания»).
Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом приём АСК по 500 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приёмом клопидогрела. Между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК
(75-325 мг в сутки) до одного года.
Гепарин: по данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение клопидогрела и гепарина требует осторожности.
Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических средств и гепарина была изучена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична таковой, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в клиническом исследовании, проведённом с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время не известно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому при одновременном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2 с клопидогрелом, следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, при одновременном применении СИОЗС с клопидогрелом следует соблюдать осторожность.
Мощные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2C19: так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение лекарственных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19 (омепразола, эзомепразола, флувоксамина, флуоксетина, моклобемида, вориконазола, флуконазола, тиклопидина, ципрофлоксацина, циметидина, карбамазепина, окскарбазепина, хлорамфеникола).
Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразола, эзомепразола) (см. разделы «Фармакологические свойства» («Фармакокинетика», «Фармакогенетика»), «Особые указания»). Если возникает необходимость назначить ингибиторы протонной помпы одновременно с клопидогрелом, следует использовать ингибитор протонной помпы с наименьшим ингибированием изофермента CYP2C19 (пантопразол или лансопразол).
Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно применяемыми лекарственными средствами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:
При одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипином, принимаемыми одновременно, клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;
Одновременное применение с фенобарбиталом и эстрогенами не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
Фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;
Антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;
Фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять совместно с клопидогрелом. Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9 семейства цитохрома P450;
Ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в том числе инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.
Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8: показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения плазменных концентраций.
Способ применения
Дозировка
Внутрь, независимо от приема пищи.Недавно перенесенный инфаркт миокарда, недавно перенесенный инсульт или диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)
Лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать его прием в дозировке 75 мг один раз в сутки. Одновременно с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке от 75 до 325 мг 1 раз в сутки. В клиническом исследовании CURE большинство пациентов с острым коронарным синдромом дополнительно получали лечение гепарином.
Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST
Рекомендованная суточная доза клопидогрела составляет 75 мг однократно и принимается вместе с АСК с применением или без применения тромболитиков. Прием клопидогрела можно начинать как с нагрузочной дозы, так и без нее (в исследовании CLARITY принималась нагрузочная доза 300 мг). У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.
Фибрилляция предсердий
Клопидогрел следует принимать один раз в сутки в дозе 75 мг. В комбинации с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке 75-100 мг ежедневно (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).
Фармакогенетика (пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19)
Низкая активность изофермента СYР2С19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента СYР2С19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. раздел «Фармакологические свойства», подразделы «Фармакодинамика», «Фармакогенетика»). У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 можно рассмотреть вопрос о применении более высоких доз клопидогрела. Точный режим дозирования для данной популяции пациентов в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен.
Особые группы пациентов
Детский возраст до 18 лет
Безопасность и эффективность применения препарата в педиатрических популяциях не установлены.
Пациенты старше 75 лет
Коррекции дозы не требуется. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.
Пациенты с нарушением функции почек
После повторных приемов клопидогрела в дозировке 75 мг/сутки у пациентов с тяжелым поражением почек (КК от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения сравнимо с данными у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозировке 75 мг в сутки.
Пациенты с нарушением функции печени
После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов сравнимо с данными у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.
Пациенты различной этнической принадлежности
Распространенность аллелей генов изофермента СYР2С19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп (см. раздел «Фармакологические свойства», подразделы «Фармакодинамика», «Фармакогенетика»). Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента СYР2С19 на клинические результирующие события.
В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В большом контролируемом исследовании САРМЕ (клопидогрел в сравнении с АСК у пациентов с риском развития ишемических осложнений) частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.
Пропуск приема очередной дозы:
Если прошло менее 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем следующие дозы принимать в обычное время.
Если прошло более 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу).
Передозировка
Симптомы: увеличение времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота нет.
Инструкция по применению
Действующие вещества
Форма выпуска
Таблетки
Состав
Действующее вещество: КлопидогрелКонцентрация действующего вещества (мг): 75 мг
Фармакологический эффект
Ингибитор агрегации тромбоцитов. Селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами тромбоцитов и активацию комплекса GPIIb/IIIa, угнетая, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Не влияет на активность ФДЭ.Клопидогрел необратимо изменяет рецепторы АДФ на тромбоцитах, поэтому тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей жизни, а восстановление нормальной функции происходит по мере их обновления (приблизительно через 7 дней).
Фармакокинетика
После приема внутрь в дозе 75 мг клопидогрел быстро абсорбируется из ЖКТ. Однако концентрация в плазме крови повышается незначительно и через 2 ч после приема не достигает уровня, поддающегося определению (0.025 мкг/л).Интенсивно метаболизируется в печени. Основной метаболит является неактивным производным карбоксиловой кислоты и составляет около 85% циркулирующего в плазме исходного вещества. Cmax данного метаболита в плазме крови после повторных приемов клопидогрела составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема.Фармакокинетика основного метаболита характеризуется линейной зависимостью в диапазоне доз клопидогрела 50-150 мг.Клопидогрел и основной метаболит необратимо связываются с белками плазмы крови in vitro (98% и 94% соответственно). Данная связь остается ненасыщаемой in vitro в широких пределах концентраций.После приема внутрь14С-меченного клопидогрела около 50% принятой дозы выделяется с мочой и приблизительно 46% с калом в течение 120 ч. T1/2 основного метаболита составляет 8 ч.По сравнению с здоровыми добровольцами молодого возраста концентрация в плазме крови основного метаболита значительно выше у пожилых пациентов (в возрасте 75 лет и старше), при этом не отмечается изменений агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.При тяжелых заболеваниях почек (КК 5-15 мл/мин) концентрации основного метаболита в плазме крови более низкие, чем при заболеваниях почек средней тяжести (КК 30-60 мл/мин) и у здоровых добровольцев. Хотя ингибирующий эффект на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов уменьшался по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, время кровотечения увеличивалось в такой же степени, как и у здоровых добровольцев.
Показания
Профилактика тромботических осложнений:после перенесенного инфаркта миокарда (от нескольких дней до 35 дней), ишемического инсульта (от 6 дней до 6 месяцев) или при диагностированном заболевании периферических артерий;при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q), включая больных, проходящих операцию по чрескожному коронарному шунтированию, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, у пациентов, получающих медикаментозное лечение с возможным применением тромболитической терапии.
Противопоказания
печеночная недостаточность тяжелой степени;острое кровотечение (например, при пептической язве или внутричерепном кровоизлиянии);беременность;период грудного вскармливания;возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);повышенная чувствительность к компонентам препарата.С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях печени и почек (в т.ч. при умеренной печеночной и/или почечной недостаточности), травмах, предоперационных состояниях.
Меры предосторожности
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения клопидогрела при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях крайней необходимости.Неизвестно выделяется ли клопидогрел с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.В экспериментальных исследованиях на животных при применении клопидогрела в дозах 300-500 мг/кг/сут не выявлено тератогенного действия и отрицательного влияния на фертильность и на развитие плода. Установлено, что клопидогрел и его метаболиты выделяются с грудным молоком.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи. Для профилактики ишемических нарушений у больных после перенесенного инфаркта миокарда, ишемического инсульта и диагностированного заболевания периферических артерий - по 75 мг 1 раз/сут. Лечение следует начинать в сроки от нескольких дней до 35 дней после перенесенного инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 месяцев - после ишемического инсульта. При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) лечение следует начинать с назначения однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать применение препарата в дозе 75 мг 1 раз/сут (с одновременным назначением ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-325 мг/сут). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза должна быть не выше 100 мг. Курс лечения - до 1 года. При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST препарат назначают в дозе 75 мг 1 раз/сут с использованием начальной нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании или без тромболитиков. Для пациентов в возрасте старше 75 лет лечение клопидогрелом должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение минимум 4 недель.
Побочные действия
Частота побочных эффектов определена согласно следующим критериям: очень часто - более 1/10, часто - более 1/100 и менее 1/10, нечасто - более 1/1000 и менее 1/100, редко - более 1/10000 и менее 1/1000, очень редко - менее 1/10000, включая единичные случаи, Со стороны свертывающей системы крови: часто - кровотечения (в большинстве случаев - в течение первого месяца лечения), пурпура, гематомы; нечасто - конъюнктивные кровотечения; редко - внутричерепные кровотечения; удлинение времени кровотечения, лейкопения, снижение числа нейтрофилов и эозинофилия, снижение числа тромбоцитов. Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура, тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов
Передозировка
Передозировка препарата не описана.
Взаимодействие с другими препаратами
При одновременном применении с НПВС (в т.ч. напроксеном) повышается риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений.При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой возможно усиление антиагрегантного действия.Поскольку клопидогрел может ингибировать активность изофермента CYP2C9, при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися при участии данного изофермента (в т.ч. с фенитоином, толбутамином) нельзя исключить повышение их концентраций в плазме крови.
Особые указания
С осторожностью применяют клопидогрел при повышенном риске кровотечений вследствие травмы, оперативных вмешательств, нарушениях системы гемостаза. При планируемых хирургических вмешательствах (если антиагрегантное действие нежелательно) клопидогрел следует отменить за 7 дней до операции.С осторожностью применяют клопидогрел у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, при которых возможно возникновение геморрагического диатеза.При появлении симптомов чрезмерной кровоточивости (кровоточивость десен, меноррагии, гематурия) показано исследование системы гемостаза (время кровотечения, количество тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов). Рекомендуется регулярный контроль лабораторных показателей функциональной активности печени.С осторожностью применять одновременно с варфарином, гепарином, НПВС, длительно - с ацетилсалициловой кислотой, т.к. в настоящее время окончательно не установлена безопасность такого применения.В экспериментальных исследованиях не выявлено канцерогенного и генотоксического действия.Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмамиНе установлено влияние клопидогрела на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.
