Глюкокортикостероиды - что это такое? Препараты глюкокортикостероидов: показания, противопоказания. Что такое глюкокортикостероиды, список препаратов глюкокортикоидов Какой эффект не вызывают глюкокортикоиды

01.07.2019 | Кости

Глюкокортикоиды — стероидные гормоны, синтезируемые корой надпочечников. Природные глюкокортикоиды и их синтетические аналоги применяются в медицине при надпочечниковой недостаточности. Кроме того, при некоторых заболеваниях используются противовоспалительные, иммунодепрессивные, противоаллергические, противошоковые и другие свойства этих препаратов.

Начало применения глюкокортикоидов в качестве лекарственных средств (ЛС) относится к 40-м гг. XX века. Еще в конце 30-х гг. прошлого века было показано, что в коре надпочечников образуются гормональные соединения стероидной природы. В 1937 г. из коры надпочечников был выделен минералокортикоид дезоксикортикостерон, в 40-х гг. — глюкокортикоиды кортизон и гидрокортизон. Широкий спектр фармакологических эффектов гидрокортизона и кортизона предопределил возможность их использования в качестве ЛС. Вскоре был осуществлен их синтез.

Основным и наиболее активным глюкокортикоидом, образующимся в организме человека, является гидрокортизон (кортизол), другие, менее активные, представлены кортизоном, кортикостероном, 11-дезоксикортизолом, 11-дегидрокортикостероном.

Выработка гормонов надпочечников находится под контролем ЦНС и тесно связана с функцией гипофиза. Адренокортикотропный гормон гипофиза (АКТГ, кортикотропин) является физиологическим стимулятором коры надпочечников. Кортикотропин усиливает образование и выделение глюкокортикоидов. Последние, в свою очередь, влияют на гипофиз, угнетая выработку кортикотропина и уменьшая, таким образом, дальнейшую стимуляцию надпочечников (по принципу отрицательной обратной связи). Длительное введение в организм глюкокортикоидов (кортизона и его аналогов) может привести к угнетению и атрофии коры надпочечников, а также к угнетению образования не только АКТГ, но и гонадотропных и тиреотропного гормонов гипофиза.

Практическое применение в качестве ЛС из естественных глюкокортикоидов нашли кортизон и гидрокортизон. Кортизон, однако, чаще, чем другие глюкокортикоиды, вызывает побочные явления и, в связи с появлением более эффективных и безопасных препаратов в настоящее время имеет ограниченное применение. В медицинской практике используют естественный гидрокортизон или его эфиры (гидрокортизона ацетат и гидрокортизона гемисукцинат).

Синтезирован целый ряд синтетических глюкокортикоидов, среди которых выделяют нефторированные (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) и фторированные (дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, флуметазон и др.) глюкокортикоиды. Эти соединения, как правило, более активны, чем природные глюкокортикоиды, действуют в меньших дозах. Действие синтетических стероидов сходно с действием природных кортикостероидов, но они обладают различным соотношением глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности. Более благоприятным соотношением между глюкокортикоидной/противовоспалительной и минералокортикоидной активностью отличаются фторированные производные. Так, противовоспалительная активность дексаметазона (по сравнению с таковой гидрокортизона) выше в 30 раз, бетаметазона — в 25-40 раз, триамцинолона — в 5 раз, при этом влияние на водно-солевой обмен минимально. Фторированные производные отличаются не только высокой эффективностью, но и низкой абсорбцией при местном применении, т.е. меньшей вероятностью развития системных побочных эффектов.

Механизм действия глюкокортикоидов на молекулярном уровне до конца не выяснен. Считают, что действие глюкокортикоидов на клетки-мишени осуществляется, главным образом, на уровне регуляции транскрипции генов. Оно опосредуется взаимодействием глюкокортикоидов со специфическими глюкокортикоидными внутриклеточными рецепторами (альфа-изоформа). Эти ядерные рецепторы способны связываться с ДНК и относятся к семейству лиганд-чувствительных регуляторов транскрипции. Рецепторы глюкокортикоидов обнаружены практически во всех клетках. В разных клетках, однако, количество рецепторов варьирует, они также могут различаться по молекулярной массе, сродству к гормону и другим физико-химическим характеристикам. При отсутствии гормона внутриклеточные рецепторы, которые представляют собой цитозольные белки, неактивны и входят в состав гетерокомплексов, включающих также белки теплового шока (heat shock protein, Hsp90 и Hsp70), иммунофилин с молекулярной массой 56000 и др. Белки теплового шока способствуют поддержанию оптимальной конформации гормоносвязывающего домена рецептора и обеспечивают высокое сродство рецептора к гормону.

После проникновения через мембрану внутрь клетки глюкокортикоиды связываются с рецепторами, что приводит к активации комплекса. При этом олигомерный белковый комплекс диссоциирует — отсоединяются белки теплового шока (Hsp90 и Hsp70) и иммунофилин. В результате этого рецепторный белок, входящий в комплекс в виде мономера, приобретает способность димеризоваться. Вслед за этим образовавшиеся комплексы «глюкокортикоид + рецептор» транспортируются в ядро, где взаимодействуют с участками ДНК, расположенными в промоторном фрагменте стероид-отвечающего гена — т.н. глюкокортикоид-отвечающими элементами (glucocorticoid response element, GRE) и регулируют (активируют или подавляют) процесс транскрипции определенных генов (геномный эффект). Это приводит к стимуляции или супрессии образования м-РНК и изменению синтеза различных регуляторных белков и ферментов, опосредующих клеточные эффекты.

Исследования последних лет показывают, что ГК-рецепторы взаимодействуют, кроме GRE, с различными факторами транскрипции, такими как активаторный белок транскрипции (AP-1), ядерный фактор каппа В (NF-kB) и др. Показано, что ядерные факторы AP-1 и NF-kB являются регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, молекул адгезии, протеиназ и др.

Кроме того, недавно открыт еще один механизм действия глюкокортикоидов, связанный с влиянием на транскрипционную активацию цитоплазматического ингибитора NF-kB — IkBa.

Однако ряд эффектов глюкокортикоидов (например быстрое ингибирование глюкокортикоидами секреции АКТГ) развиваются очень быстро и не могут быть объяснены экспрессией генов (т.н. внегеномные эффекты глюкокортикоидов). Такие свойства могут быть опосредованы нетранскрипторными механизмами, либо взаимодействием с обнаруженными в некоторых клетках рецепторами глюкокортикоидов на плазматической мембране. Полагают также, что эффекты глюкокортикоидов могут реализовываться на разных уровнях в зависимости от дозы. Например, при низких концентрациях глюкокортикоидов (>10 -12 моль/л) проявляются геномные эффекты (для их развития требуется более 30 мин), при высоких — внегеномные.

Глюкортикоиды вызывают множество эффектов, т.к. оказывают влияние на большинство клеток организма.

Они обладают противовоспалительным, десенсибилизирующим, противоаллергическим и иммунодепрессивным действием, противошоковыми и антитоксическими свойствами.

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов обусловлено многими факторами, ведущим из которых является подавление активности фосфолипазы А 2 . При этом глюкокортикоиды действуют опосредованно: они увеличивают экспрессию генов, кодирующих синтез липокортинов (аннексинов), индуцируют продукцию этих белков, один из которых — липомодулин — ингибирует активность фосфолипазы А 2 . Угнетение этого фермента приводит к подавлению либерации арахидоновой кислоты и торможению образования ряда медиаторов воспаления — простагландинов, лейкотриенов, тромбоксана, фактора активации тромбоцитов и др. Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают экспрессию гена, кодирующего синтез ЦОГ-2, дополнительно блокируя образование провоспалительных простагландинов.

Кроме того, глюкокортикоиды улучшают микроциркуляцию в очаге воспаления, вызывают вазоконстрикцию капилляров, уменьшают экссудацию жидкости. Глюкокортикоиды стабилизируют клеточные мембраны, в т.ч. мембраны лизосом, предотвращая выход лизосомальных ферментов и снижая тем самым их концентрацию в месте воспаления.

Таким образом, глюкокортикоиды влияют на альтеративную и экссудативную фазы воспаления, препятствуют распространению воспалительного процесса.

Ограничение миграции моноцитов в очаг воспаления и торможение пролиферации фибробластов обусловливают антипролиферативное действие. Глюкокортикоиды подавляют образование мукополисахаридов, ограничивая тем самым связывание воды и белков плазмы в очаге ревматического воспаления. Угнетают активность коллагеназы, препятствуя деструкции хрящей и костей при ревматоидном артрите.

Противоаллергическое действие развивается в результате снижения синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления пролиферации лимфоидной и соединительной ткани, уменьшения количества Т- и B-лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма.

Характерной особенностью глюкокортикоидов является иммунодепрессивная активность. В отличие от цитостатиков, иммунодепрессивные свойства глюкокортикоидов не связаны с митостатическим действием, а являются результатом подавления разных этапов иммунной реакции: торможения миграции стволовых клеток костного мозга и В-лимфоцитов, подавления активности Т- и B-лимфоцитов, а также угнетения высвобождения цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, интерферона-гамма) из лейкоцитов и макрофагов. Кроме того, глюкокортикоиды снижают образование и увеличивают распад компонентов системы комплемента, блокируют Fc-рецепторы иммуноглобулинов, подавляют функции лейкоцитов и макрофагов.

Противошоковое и антитоксическое действие глюкокортикоидов связано с повышением АД (за счет увеличения количества циркулирующих катехоламинов, восстановления чувствительности адренорецепторов к катехоламинам и вазоконстрикции), активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме эндо- и ксенобиотиков.

Глюкокортикоиды оказывают выраженное влияние на все виды обмена: углеводный, белковый, жировой и минеральный. Со стороны углеводного обмена это проявляется тем, что они стимулируют глюконеогенез в печени, повышают содержание глюкозы в крови (возможна глюкозурия), способствуют накоплению гликогена в печени. Влияние на белковый обмен выражается в угнетении синтеза и ускорении катаболизма белков, особенно в коже, в мышечной и костной ткани. Это проявляется мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, замедлением заживления ран. Эти ЛС вызывают перераспределение жира: повышают липолиз в тканях конечностей, способствуют накоплению жира преимущественно в области лица (лунообразное лицо), плечевого пояса, живота.

Глюкокортикоиды обладают минералокортикоидной активностью: задерживают в организме натрий и воду за счет увеличения реабсорбции в почечных канальцах, стимулируют выведение калия. Эти эффекты более характерны для природных глюкокортикоидов (кортизон, гидрокортизон), в меньшей степени — для полусинтетических (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон). Преобладает минералокортикоидная активность у флудрокортизона. У фторированных глюкокортикоидов (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) минералокортикоидная активность практически отсутствует.

Глюкокортикоиды снижают всасывание кальция в кишечнике, способствуют его выходу из костей и повышают выведение кальция почками, в результате чего возможно развитие гипокальциемии, гиперкальциурии, глюкокортикоидного остеопороза.

После приема даже одной дозы глюкокортикоидов отмечают изменения со стороны крови: снижение количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов в периферической крови с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза, повышением содержания эритроцитов.

При длительном применении глюкокортикоиды подавляют функцию системы гипоталамус — гипофиз — надпочечники.

Глюкокортикоиды различаются по активности, фармакокинетическим параметрам (степень всасывания, T 1/2 и др.), способам применения.

Системные глюкокортикоиды можно разделить на несколько групп.

По происхождению они подразделяются на:

Природные (гидрокортизон, кортизон);

Синтетические (преднизолон, метилпреднизолон, преднизон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон).

По длительности действия глюкокортикоиды для системного применения можно разделить на три группы (в скобках — биологический (из тканей) период полувыведения (T 1/2 биол.):

Глюкокортикоиды короткого действия (T 1/2 биол. — 8-12 ч): гидрокортизон, кортизон;

Глюкокортикоиды средней продолжительности действия (T 1/2 биол. — 18-36 ч): преднизолон, преднизон, метилпреднизолон;

Глюкокортикоиды длительного действия (T 1/2 биол. — 36-54 ч): триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон.

Продолжительность действия глюкокортикоидов зависит от пути/места введения, растворимости лекарственной формы (мазипредон — водорастворимая форма преднизолона), вводимой дозы. После приема внутрь или в/в введения продолжительность действия зависит от T 1/2 биол., при в/м введении — от растворимости лекарственной формы и T 1/2 биол., после локальных инъекций — от растворимости лекарственной формы и специфического пути/места введения.

При приеме внутрь глюкокортикоиды быстро и почти полностью всасываются из ЖКТ. С max в крови отмечается через 0,5-1,5 ч. Глюкокортикоиды связываются в крови с транскортином (кортикостероидсвязывающий альфа 1 -глобулин) и альбумином, причем природные глюкокортикоиды связываются с белками на 90-97%, синтетические — на 40-60%. Глюкокортикоиды хорошо проникают через гистогематические барьеры, в т.ч. через ГЭБ, проходят через плаценту. Фторированные производные (в т.ч. дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон) через гистогематические барьеры проходят хуже. Глюкокортикоиды подвергаются биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов), которые выводятся преимущественно почками. Природные препараты метаболизируются быстрее, чем синтетические, и имеют менее длительный период полувыведения.

Современные глюкокортикоиды представляют собой группу средств, широко применяющихся в клинической практике, в т.ч. в ревматологии, пульмонологии, эндокринологии, дерматологии, офтальмологии, оториноларингологии.

Основными показаниями к применению глюкокортикоидов являются коллагенозы, ревматизм, ревматоидный артрит, бронхиальная астма, острый лимфобластный и миелобластный лейкоз, инфекционный мононуклеоз, экзема и другие кожные болезни, различные аллергические заболевания. Для терапии атопических, аутоиммунных заболеваний глюкокортикоиды являются базовыми патогенетическими средствами. Применяют глюкокортикоиды также при гемолитической анемии, гломерулонефрите, остром панкреатите, вирусном гепатите и заболеваниях органов дыхания (ХОБЛ в фазе обострения, острый респираторный дистресс-синдром и др.). В связи с противошоковым эффектом глюкокортикоиды назначают для профилактики и лечения шока (посттравматического, операционного, токсического, анафилактического, ожогового, кардиогенного и др.).

Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов позволяет использовать их при трансплантации органов и тканей для подавления реакции отторжения, а также при различных аутоиммунных заболеваниях.

Главный принцип глюкокортикоидной терапии — достижение максимального лечебного эффекта при минимальных дозах. Режим дозирования подбирают строго индивидуально, в большей степени в зависимости от характера заболевания, состояния больного и реакции на проводимое лечение, чем от возраста или массы тела.

При назначении глюкокортикоидов необходимо учитывать их эквивалентные дозы: по противовоспалительному эффекту 5 мг преднизолона соответствуют 25 мг кортизона, 20 мг гидрокортизона, 4 мг метилпреднизолона, 4 мг триамцинолона, 0,75 мг дексаметазона, 0,75 мг бетаметазона.

Различают 3 вида глюкокортикоидной терапии: заместительная, супрессивная, фармакодинамическая.

Заместительная терапия глюкокортикоидами необходима при надпочечниковой недостаточности. При этом виде терапии используют физиологические дозы глюкокортикоидов, при стрессовых ситуациях (например хирургическая операция, травма, острое заболевание) дозы увеличивают в 2-5 раз. При назначении следует учитывать суточный циркадный ритм эндогенной секреции глюкокортикоидов: в 6-8 ч утра назначают бóльшую (или всю) часть дозы. При хронической недостаточности коры надпочечников (болезнь Аддисона) глюкокортикоиды могут применяться в течение всей жизни.

Супрессивная терапия глюкокортикоидами применяется при адреногенитальном синдроме — врожденной дисфункции коры надпочечников у детей. При этом глюкокортикоиды используют в фармакологических (супрафизиологических) дозах, что приводит к подавлению секреции АКТГ гипофизом и последующему снижению повышенной секреции андрогенов надпочечниками. Бóльшую (2/3) часть дозы назначают на ночь, чтобы, по принципу отрицательной обратной связи, предотвратить пик выброса АКТГ.

Фармакодинамическая терапия используется наиболее часто, в т.ч. при лечении воспалительных и аллергических заболеваний.

Можно выделить несколько разновидностей фармакодинамической терапии: интенсивную, лимитирующую, долговременную.

Интенсивная фармакодинамическая терапия: применяют при острых, угрожающих жизни состояниях, глюкокортикоиды вводят в/в, начиная с больших доз (5 мг/кг — сутки); после выхода больного из острого состояния (1-2 дня) глюкокортикоиды отменяют сразу, одномоментно.

Лимитирующая фармакодинамическая терапия: назначают при подострых и хронических процессах, в т.ч. воспалительных (системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматическая полимиалгия, бронхиальная астма тяжелого течения, гемолитическая анемия, острый лейкоз и др.). Длительность терапии составляет, как правило, несколько месяцев, глюкокортикоиды применяют в дозах, превышающих физиологические (2-5 мг/кг/сут), с учетом циркадного ритма.

Для уменьшения угнетающего влияния глюкокортикоидов на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему предложены разные схемы прерывистого назначения глюкокортикоидов:

- альтернирующая терапия — используют глюкокортикоиды короткой/средней продолжительности действия (преднизолон, метилпреднизолон), однократно, утром (около 8 ч), каждые 48 ч;

- интермиттирующая схема — глюкокортикоиды назначают короткими курсами (3-4 дня) с 4-дневными перерывами между курсами;

- пульс-терапия — быстрое в/в введение большой дозы препарата (не менее 1 г) — для неотложной терапии. Препарат выбора для пульс-терапии — метилпреднизолон (лучше других поступает в воспаленные ткани и реже вызывает побочные эффекты).

Долговременная фармакодинамическая терапия: применяют при лечении заболеваний с хроническим течением. Глюкокортикоиды назначают внутрь, дозы превосходят физиологические (2,5-10 мг/сут), терапию назначают в течение нескольких лет, отмена глюкокортикоидов при этом виде терапии проводится очень медленно.

Дексаметазон и бетаметазон не применяют для длительной терапии, поскольку при самом сильном и длительном, по сравнению с другими глюкокортикоидами, противовоспалительным действии они вызывают и самые выраженные побочные эффекты, в т.ч. угнетающее действие на лимфоидную ткань и кортикотропную функцию гипофиза.

Во время лечения возможен переход от одного вида терапии к другому.

Глюкокортикоиды применяют внутрь, парентерально, интра- и периартикулярно, ингаляционно, интраназально, ретро- и парабульбарно, в виде глазных и ушных капель, наружно в виде мазей, кремов, лосьонов и др.

Например, при ревматических заболеваниях глюкокортикоиды применяют для системной, местной или локальной (интраартикулярно, периартикулярно, наружно) терапии. При бронхообструктивных заболеваниях особо важное значение имеют ингаляционные глюкокортикоиды.

Глюкокортикоиды являются эффективными терапевтическими средствами во многих случаях. Необходимо, однако, учитывать, что они могут вызывать ряд побочных эффектов, в том числе симптомокомплекс Иценко-Кушинга (задержка натрия и воды в организме с возможным появлением отеков, потеря калия, повышение АД), гипергликемию вплоть до сахарного диабета (стероидный диабет), замедление процессов регенерации тканей, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищеварительного тракта, прободение нераспознанной язвы, геморрагический панкреатит, понижение сопротивляемости организма к инфекциям, гиперкоагуляцию с риском тромбоза, появление угрей, лунообразного лица, ожирения, нарушения менструального цикла и др. При приеме глюкокортикоидов отмечается усиленное выведение кальция и остеопороз (при длительном приеме глюкокортикоидов в дозах более 7,5 мг/сут — в эквиваленте по преднизолону — возможно развитие остеопороза длинных трубчатых костей). Профилактику стероидного остеопороза осуществляют препаратами кальция и витамина D с момента начала приема глюкокортикоидов. Наиболее выраженные изменения в костно-мышечной системе отмечаются в первые 6 мес лечения. Одним из опасных осложнений является асептический некроз костей, поэтому необходимо предупреждать пациентов о возможности его развития и при появлении «новых» болей, особенно в плечевом, тазобедренном и коленном суставах, необходимо исключать асептический некроз кости. Глюкокортикоиды вызывают изменения со стороны крови: лимфопения, моноцитопения, эозинопения, снижение количества базофилов в периферической крови, развитие нейтрофильного лейкоцитоза, повышение содержания эритроцитов. Возможны также нервные и психические расстройства: инсомния, возбуждение (с развитием в некоторых случаях психоза), эпилептиформные судороги, эйфория.

При длительном применении глюкокортикоидов следует учитывать вероятное угнетение функции коры надпочечников (не исключена атрофия) с подавлением биосинтеза гормонов. Введение кортикотропина одновременно с глюкокортикоидами предотвращает атрофию надпочечников.

Частота и сила побочных явлений, вызываемых глюкокортикоидами, могут быть выражены в разной степени. Побочные эффекты, как правило, являются проявлением собственно глюкокортикоидного действия этих ЛС, но в степени, превышающей физиологическую норму. При правильном подборе дозы, соблюдении необходимых мер предосторожности, постоянном наблюдении за ходом лечения частоту развития побочных явлений можно значительно снизить.

Для предупреждения нежелательных эффектов, связанных с применением глюкокортикоидов, следует, особенно при длительном лечении, тщательно наблюдать за динамикой роста и развития у детей, периодически проводить офтальмологическое обследование (для выявления глаукомы, катаракты и др.), регулярно контролировать функцию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, содержание глюкозы в крови и моче (особенно у больных сахарным диабетом), проводить контроль АД, ЭКГ, электролитного состава крови, контроль за состоянием ЖКТ, костно-мышечной системы, контроль за развитием инфекционных осложнений и др.

Большинство осложнений при лечении глюкокортикоидами поддаются лечению и проходят после отмены ЛС. К необратимым побочным эффектам глюкокортикоидов относят задержку роста у детей (возникает при лечении глюкокортикоидами в течение более 1,5 лет), субкапсулярную катаракту (развивается при наличии семейной предрасположенности), стероидный диабет.

Резкая отмена глюкокортикоидов может вызвать обострение процесса — синдром отмены, особенно при прекращении длительной терапии. В связи с этим, лечение должно заканчиваться постепенным уменьшением дозы. Тяжесть синдрома отмены зависит от степени сохранности функции коры надпочечников. В легких случаях синдром отмены проявляется повышением температуры тела, миалгией, артралгией, недомоганием. В тяжелых случаях, особенно при сильном стрессе, может развиться аддисонический криз (сопровождающийся рвотой, коллапсом, судорогами).

В связи с побочными эффектами глюкокортикоиды применяются только при наличии четких показаний и под тщательным врачебным контролем. Противопоказания для назначения глюкокортикоидов являются относительными. В неотложных ситуациях единственным противопоказанием для кратковременного системного применения глюкокортикоидов является гиперчувствительность. В остальных случаях при планировании длительной терапии противопоказания должны приниматься во внимание.

Терапевтические и токсические эффекты глюкокортикоидов снижают — индукторы микросомальных ферментов печени, усиливают — эстрогены и пероральные противозачаточные средства. Гликозиды наперстянки, диуретики (вызывающие дефицит калия), амфотерицин B, ингибиторы карбоангидразы повышают вероятность аритмий и гипокалиемии. Алкоголь и НПВС повышают риск эрозивно-язвенных поражений или кровотечений в ЖКТ. Иммунодепрессанты увеличивают вероятность развития инфекций. Глюкокортикоиды ослабляют гипогликемическую активность противодиабетических средств и инсулина, натрийуретическую и диуретическую — мочегонных, антикоагулянтную и фибринолитическую — производных кумарина и индандиона, гепарина, стрептокиназы и урокиназы, активность вакцин (из-за снижения выработки антител), снижают концентрацию в крови салицилатов, мексилетина. При применении преднизолона и парацетамола повышается риск гепатотоксичности.

Известны пять ЛС, подавляющих секрецию кортикостероидов корой надпочечников (ингибиторы синтеза и действия кортикостероидов) : митотан, метирапон, аминоглутетимид, кетоконазол, трилостан. Аминоглутетимид, метирапон и кетоконазол подавляют синтез стероидных гормонов вследствие ингибирования гидроксилаз (изоферменты цитохрома P450), принимающих участие в биосинтезе. Все три ЛС обладают специфичностью, т.к. действуют на разные гидроксилазы. Эти препараты могут вызвать острую надпочечниковую недостаточность, поэтому их следует применять в строго определенных дозах и при тщательном наблюдении за состоянием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы пациента.

Аминоглутетимид ингибирует 20,22-десмолазу, катализирующую начальную (лимитирующую) стадию стероидогенеза — превращение холестерина в прегненолон. В результате нарушается продукция всех стероидных гормонов. Кроме того, аминоглутетимид ингибирует 11-бета-гидроксилазу, а также ароматазу. Аминоглутетимид применяют при синдроме Кушинга, вызванном нерегулируемой избыточной секрецией кортизола опухолями коры надпочечников или эктопической продукцией АКТГ. Способность аминоглутетимида ингибировать ароматазу используют при лечении таких гормонально-зависимых опухолей, как рак предстательной железы, рак молочной железы.

Кетоконазол применяется в основном как противогрибковое средство. Однако в более высоких дозах он ингибирует несколько ферментов цитохрома Р450, вовлеченных в стероидогенез, в т.ч. 17-альфа-гидроксилазу, а также 20,22-десмолазу и блокирует, таким образом, стероидогенез во всех тканях. Согласно некоторым данным, кетоконазол является наиболее эффективным ингибитором стероидогенеза при болезни Кушинга. Однако целесообразность применения кетоконазола при избыточной продукции стероидных гормонов требует дальнейшего исследования.

Аминоглутетимид, кетоконазол и метирапон используются для диагностики и лечения гиперплазии надпочечников.

К антагонистам глюкокортикоидных рецепторов относится мифепристон. Мифепристон — антагонист прогестероновых рецепторов, в больших дозах блокирует глюкокортикоидные рецепторы, препятствует угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (по механизму отрицательной обратной связи) и приводит к вторичному усилению секреции АКТГ и кортизола.

Одной из важнейших областей клинического применения глюкокортикоидов является патология различных отделов дыхательного тракта.

Показаниями для назначения системных глюкокортикоидов при заболеваниях органов дыхания являются бронхиальная астма, ХОБЛ в фазе обострения, пневмония тяжелого течения, интерстициальные болезни легких, острый респираторный дистресс-синдром.

После того, как в конце 40-х годов XX века были синтезированы глюкокортикоиды системного действия (пероральные и инъекционные формы), их сразу же стали применять для лечения тяжелой бронхиальной астмы. Несмотря на хороший терапевтический эффект, применение глюкокортикоидов при бронхиальной астме ограничивалось развитием осложнений — стероидного васкулита, системного остеопороза, сахарного диабета (стероидный диабет). Местные формы глюкокортикоидов стали применяться в клинической практике лишь спустя некоторое время — в 70-е гг. XX века. Публикация об успешном использовании первого топического глюкокортикоида — беклометазона (беклометазона дипропионат) — для лечения аллергического ринита относится к 1971 г. В 1972 г. появилось сообщение об использовании топической формы беклометазона для лечения бронхиальной астмы.

Ингаляционные глюкокортикоиды являются базисными препаратами при лечении всех патогенетических вариантов бронхиальной астмы персистирующего течения, применяются при ХОБЛ средней тяжести и тяжелого течения (со спирографически подтвержденным ответом на лечение).

К ингаляционным глюкокортикоидам относятся беклометазон, будесонид, флутиказон, мометазон, триамцинолон. Ингаляционные глюкокортикоиды отличаются от системных по фармакологическим свойствам: высокая аффинность к ГК-рецепторам (действуют в минимальных дозах), сильное местное противовоспалительное действие, низкая системная биодоступность (пероральная, легочная), быстрая инактивация, короткий T 1/2 из крови. Ингаляционные глюкокортикоиды угнетают все фазы воспаления в бронхах и снижают их повышенную реактивность. Очень важное значение имеет их способность понижать бронхиальную секрецию (уменьшать объем трахеобронхиального секрета) и потенцировать действие бета 2 -адреномиметиков. Применение ингаляционных форм глюкокортикоидов позволяет уменьшить потребность в таблетированных глюкокортикоидах. Важной характеристикой ингаляционных глюкокортикоидов является терапевтический индекс — соотношение местной противовоспалительной активности и системного действия. Из ингаляционных глюкокортикоидов наиболее благоприятный терапевтический индекс имеет будесонид.

Одним из факторов, определяющих эффективность и безопасность ингаляционных глюкокортикоидов, являются системы для их доставки в дыхательные пути. В настоящее время для этой цели используются дозированные и порошковые ингаляторы (турбухалер и др.), небулайзеры.

При правильном выборе системы и техники ингаляции системные побочные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов незначительны ввиду низкой биодоступности и быстрой метаболической активации этих ЛС в печени. Следует иметь в виду, что все существующие ингаляционные глюкокортикоиды в той или иной степени всасываются в легких. Местные побочные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов, особенно при длительном применении, заключаются в возникновении ротоглоточного кандидоза (у 5-25% больных), реже — кандидоза пищевода, дисфонии (у 30-58% больных), кашля.

Показано, что ингаляционные глюкокортикоиды и бета-адреномиметики длительного действия (салметерол, формотерол) обладают синергическим эффектом. Это обусловлено стимуляцией биосинтеза бета 2 -адренорецепторов и повышением их чувствительности к агонистам под влиянием глюкокортикоидов. В связи с этим при лечении бронхиальной астмы эффективными являются комбинированные препараты, предназначенные для длительной терапии, но не для купирования приступов — например фиксированная комбинация салметерол/флутиказон или формотерол/будесонид.

Ингаляции глюкокортикоидами противопоказаны при грибковых поражениях дыхательных путей, туберкулезе, беременности.

В настоящее время для интраназального применения в клинической практике используют беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказон, мометазона фуроат. Кроме того, лекарственные формы в виде назальных аэрозолей существуют для флунизолида и триамцинолона, но в России они сейчас не применяются.

Назальные формы глюкокортикоидов эффективны при лечении неинфекционных воспалительных процессов в полости носа, рините, в т.ч. медикаментозном, профессиональном, сезонном (интермиттирующем) и круглогодичном (персистирующем) аллергическом рините, для предотвращения рецидива образования полипов в полости носа после их удаления. Топические глюкокортикоиды характеризуются относительно поздним началом действия (12-24 ч), медленным развитием эффекта — проявляется к 3-му дню, достигает максимума на 5-7-й день, иногда — через несколько недель. Наиболее быстро начинает действовать мометазон (12 ч).

Современные интраназальные глюкокортикоиды хорошо переносятся, при применении в рекомендуемых дозах системные (часть дозы всасывается со слизистой оболочки полости носа и попадает в системный кровоток) эффекты минимальны. Среди местных побочных эффектов у 2-10% пациентов в начале лечения отмечаются носовые кровотечения, сухость и жжение в носу, чиханье и зуд. Возможно, эти побочные эффекты являются следствием раздражающего действия пропеллента. Описаны единичные случаи перфорации носовой перегородки при применении интраназальных глюкокортикоидов.

Интраназальное применение глюкокортикоидов противопоказано при геморрагическом диатезе, а также при повторных носовых кровотечениях в анамнезе.

Таким образом, глюкокортикоиды (системные, ингаляционные, назальные) получили широкое применение в пульмонологии и оториноларингологии. Это обусловлено способностью глюкокортикоидов купировать основные симптомы заболеваний лор-органов и органов дыхания, а при персистирующем течении процесса — существенно пролонгировать межприступный период. Очевидное преимущество применения топических лекарственных форм глюкокортикоидов заключается в возможности минимизировать системные побочные эффекты, повысив, таким образом, эффективность и безопасность терапии.

В 1952 г. Sulzberger и Witten впервые сообщили об успешном применении 2,5% гидрокортизоновой мази для наружного лечения кожного дерматоза. Природный гидрокортизон — исторически первый глюкокортикоид, примененный в дерматологической практике, впоследствии он стал стандартом для сравнения силы разных глюкокортикоидов. Гидрокортизон, однако, недостаточно эффективен, особенно при тяжелых дерматозах, вследствие относительно слабого связывания со стероидными рецепторами клеток кожи и медленного проникновения через эпидермис.

Позже глюкокортикоиды нашли широкое применение в дерматологии для лечения различных заболеваний кожи неинфекционной природы: атопический дерматит, псориаз, экзема, красный плоский лишай и другие дерматозы. Они оказывают местное противовоспалительное, противоаллергическое действие, устраняют зуд (применение при зуде обосновано только в случае, если он вызван воспалительным процессом).

Топические глюкокортикоиды отличаются друг от друга по химической структуре, а также по силе местного противовоспалительного действия.

Создание галогенированных соединений (включение в молекулу галогенов — фтора или хлора) позволило увеличить противовоспалительный эффект и уменьшить системное побочное действие при местном применении вследствие меньшей абсорбции ЛС. Наиболее низкой всасываемостью при аппликации на кожу отличаются соединения, содержащие в своей структуре два атома фтора — флуметазон, флуоцинолона ацетонид и др.

Согласно Европейской классификации (Niedner, Schopf, 1993) по потенциальной активности местных стероидов выделяют 4 класса:

Слабые (класс I) — гидрокортизон 0,1-1%, преднизолон 0,5%, флуоцинолона ацетонид 0,0025%;

Средней силы (класс II) — алклометазон 0,05%, бетаметазона валерат 0,025%, триамцинолона ацетонид 0,02%, 0,05%, флуоцинолона ацетонид 0,00625% и др.;

Сильные (класс III) — бетаметазона валерат 0,1%, бетаметазона дипропионат 0,025%, 0,05%, гидрокортизона бутират 0,1%, метилпреднизолона ацепонат 0,1%, мометазона фуроат 0,1%, триамцинолона ацетонид 0,025%, 0,1%, флутиказон 0,05%, флуоцинолона ацетонид 0,025% и др.

Очень сильные (класс III) — клобетазола пропионат 0,05% и др.

Наряду с повышением терапевтического действия при использовании фторированных глюкокортикоидов увеличивается и частота развития побочных явлений. Наиболее частыми среди местных побочных явлений при применении сильных глюкокортикоидов являются атрофия кожи, телеангиэктазии, стероидные акне, стрии, инфекции кожи. Вероятность развития как местных, так и системных побочных эффектов возрастает при нанесении на обширные поверхности и длительном использовании глюкокортикоидов. Из-за развития побочных эффектов применение фторсодержащих глюкокортикоидов ограничено при необходимости длительного использования, а также в педиатрической практике.

В последние годы путем модификации молекулы стероида получены местные глюкокортикоиды нового поколения, которые не содержат атомов фтора, но при этом характеризуются высокой эффективностью и хорошим профилем безопасности (например мометазон в виде фуроата — синтетический стероид, который начал выпускаться с 1987 г. в США, метилпреднизолона ацепонат, который применяется в практике с 1994 г.).

Терапевтический эффект топических глюкокортикоидов зависит также от применяемой лекарственной формы. Глюкокортикоиды для местного применения в дерматологии выпускаются в форме мазей, кремов, гелей, эмульсий, лосьонов и др. Способность к проникновению в кожу (глубина проникновения) убывает в следующем порядке: жирная мазь>мазь>крем>лосьон (эмульсия). При хронической сухости кожи проникновение глюкокортикоидов в эпидермис и дерму затруднено, поэтому при дерматозах, сопровождающихся повышенной сухостью и шелушением кожи, лихенизацией целесообразнее применять мази, т.к. увлажнение рогового слоя эпидермиса мазевой основой в несколько раз увеличивает проникновение ЛС в кожу. При острых процессах с выраженным мокнутием целесообразнее назначать лосьоны, эмульсии.

Поскольку глюкокортикоиды для местного применения снижают сопротивляемость кожи и слизистых оболочек, что может привести к развитию суперинфекции, при вторичном инфицировании целесообразно сочетание в одной лекарственной форме глюкокортикоида с антибиотиком, например крем и мазь Дипрогент (бетаметазон + гентамицин), аэрозоли Оксикорт (гидрокортизон + окситетрациклин) и Полькортолон ТС (триамцинолон + тетрациклин) и др., или с антибактериальным и противогрибковым средством, например Акридерм ГК (бетаметазон + клотримазол + гентамицин).

Топические глюкокортикоиды применяют при лечении таких осложнений хронической венозной недостаточности (ХВН), как трофические нарушения кожи, варикозная экзема, гемосидероз, контактный дерматит и др. Их использование обусловлено подавлением воспалительных и токсико-аллергических реакций в мягких тканях, возникающих при тяжелых формах ХВН. В отдельных случаях местные глюкокортикоиды используют для подавления сосудистых реакций, возникающих во время флебосклерозирующего лечения. Наиболее часто для этого используются мази и гели, содержащие гидрокортизон, преднизолон, бетаметазон, триамцинолон, флуоцинолона ацетонид, мометазона фуроат и др.

Применение глюкокортикоидов в офтальмологии основано на их местном противовоспалительном, противоаллергическом, противозудном действии. Показаниями к назначению глюкокортикоидов являются воспалительные заболевания глаза неинфекционной этиологии, в т.ч. после травм и операций — ирит, иридоциклит, склерит, кератит, увеит и др. С этой целью используются: гидрокортизон, бетаметазон, дезонид, триамцинолон и др. Наиболее предпочтительно применение местных форм (глазные капли или суспензия, мази), в тяжелых случаях — субъконъюнктивальные инъекции. При системном (парентерально, внутрь) использовании глюкокортикоидов в офтальмологии следует помнить о высокой вероятности (75%) развития стероидной катаракты при ежедневном использовании в течение нескольких месяцев преднизолона в дозе более 15 мг (а также эквивалентных доз других препаратов), при этом риск возрастает с увеличением длительности лечения.

Глюкокортикоиды противопоказаны при острых инфекционных заболеваниях глаз. При необходимости, например при бактериальных инфекциях, используют комбинированные препараты, содержащие в своем составе антибиотики, такие как капли глазные/ушные Гаразон (бетаметазон + гентамицин) или Софрадекс (дексаметазон + фрамицетин + грамицидин) и др. Комбинированные препараты, в состав которых входят ГК и антибиотики, широко используются в офтальмологической и оториноларингологической практике. В офтальмологии — для лечения воспалительных и аллергических заболеваний глаз при наличии сопутствующей или подозреваемой бактериальной инфекции, например при некоторых видах конъюнктивита, в послеоперационном периоде. В оториноларингологии — при наружном отите; рините, осложненном вторичной инфекцией и пр. Следует иметь в виду, что один и тот же флакон препарата не рекомендуется использовать для лечения отита, ринита и заболеваний глаз во избежание распространения инфекции.

Препараты

Препаратов - 2406 ; Торговых названий - 206 ; Действующих веществ - 27

Действующее вещество	Торговые названия
Информация отсутствует

Рецепторы к стероидам находятся в цитоплазме клеток. Однако, их плотность в различных клетках неодинакова: от 10 до 100 стероидочувствительных рецепторов, что, возможно, обусловливает различную чувствительность тканей к ГКС. Кроме того ГКС могут иметь различную тропность к ГКР. Количество глюкокортикостероидных рецепторов (ГКР) может существенно различаться и изменяться в процессе ГКС-терапии.

Исследования последних лет показали, что воздействие глюкокортикостероидных гормонов на биосинтез матричных РНК (мРНК) является основным этапом в реализации биологических эффектов ГКС в клетках органов-мишеней.

ГКС могут оказывать как специфическое стимулирующее действие, так и ингибирующее действие на синтез различных РНК. Разнонаправленные эффекты могут проявляться в одном и том же органе и, возможно, от их соотношения зависит окончательный ответ клетки на гормональный сигнал. ГКС воздействуют также на активность РНК-полимеразы.

Фармакодинамические эффекты глюкокортикостероидов

1.Противовоспалительное действие ГКС проявляется в виде антиэкссудативных и стабилизация клеточных и субклеточных мембран (митохондрий и лизосом);

снижение проницаемости сосудистой стенки, в частности, капилляров;

вазоконстрикция в очаге воспаления;

уменьшение выброса биологически активных аминов (гистамина, серотонина, кининов и простагландинов) из тучных клеток;

снижение интенсивности процессов энергообразования в очаге воспаления;

угнетение миграции нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления, нарушение их функциональной активности (хемотаксическую и фагоцитарную), периферический лейкоцитоз;

подавление миграции моноцитов, замедление высвобождения зрелых моноцитов из костного мозга и уменьшение их функциональной активности;

индуцирование синтеза липомодулина, который блокирует фосфолипазу А клеточных мембран, нарушает высвобождение фосфолипидсвязанной арахидоновой кислоты и образование провоспалительных простагландинов, лейкотриенов и тромбоксана А2;

угнетение образования лейкотриенов (лейкотриен В4 снижает хемотаксис лейкоцитов, а лейкотриены С4 и D4 (медленно реагирующая субстанция) уменьшают контрактильную способность гладких мышц, сосудистую проницаемость и секрецию слизи в воздухоносных путях);

подавление синтеза некоторых провоспалительных цитокинов и блокада синтеза белков-рецепторов цитокинов в тканях.

антипролиферативных эффектов. подавление синтеза нуклеиновых кислот;

нарушение дифференцировки фиброцитов из фибробластов;

уменьшение функциональной активности фиброцитов

2. Иммунодепрессивный эффект: уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови (лимфопения), за счет перехода циркулирующих лимфоцитов (главным образом Т-клеток) в лимфоидную ткань, возможно накопления их в костном мозге;

усиление апоптоза незрелых или активированных Т- и В-лимфоцитов;

подавление пролиферации Т-клеток;

снижение функции Т-хелперов, Т-супрессоров, цитотоксических Т-лимфоцитов;

угнетение активности системы комплемента;

торможение образования фиксированных иммунных комплексов;

снижение уровня иммуноглобулинов (высокие дозы глюкокортикоидов);

угнетение реакции гиперчувствительности замедленного типа (IV тип аллергических реакций), в частности туберкулиновой пробы;

нарушение кооперации между Т – и В – лимфоцитами;

нарушение синтеза иммуноглобулинов и антител, в том числе и аутоантител;

уменьшение количества моноцитов в сосудистом русле.

Для правильной, слаженной работы каждого органа и системы организма необходимо поддержание нормального уровня гормонов. Надпочечники – парные железы внутренней секреции. Это составляющая эндокринной регулирующей системы, контролирующей все происходящие в теле человека процессы. Главная функция надпочечников – продуцирование гормонов, получивших название кортикостероидов. Они поддерживают иммунные силы, защищают организм от вредных внешних факторов, подавляют воспаление, регулируют метаболизм и другие важнейшие физиологические процессы. В зависимости от выполняемых функций различают глюкокортикостероидные гормоны (глюкокортикоиды) и минералокортикоидные. Роль глюкокортикостероидов впервые открыл врач-ревматолог Ф. Хенч в 1948 году. Он заметил, что у женщины, страдающей ревматоидным артритом, в период беременности выраженность суставного синдрома значительно снизилась. Это дало начало созданию аналогов производимых корой надпочечников глюкокортикостероидов и их широкому применению в клинической медицине.

Какие бывают глюкокортикостероиды

Что такое глюкокортикостероиды? - Все лекарства, входящие в группу – стероиды, обладают определенной биологической активностью. Их разделяют на вещества природного (кортизон, гидрокортизон) и синтетического происхождения (синтезированные аналоги естественных гормонов, производные, в т.ч. фторированные, наиболее активного природного гормона гидрокортизона). Искусственно созданные вещества действуют сильнее, используются в меньшей дозировке, не влияют на минеральный обмен. Их применение не вызывает больших рисков развития побочных эффектов. Наиболее клинически значимая классификация глюкокортикостероидов – по длительности лечебного воздействия. Согласно этим параметрам выделяют препараты:

Короткого действия – с продолжительностью биологического периода полувыведения 8-12 час. Это базовые средства для лечения кожных патологий, воспалительных и аллергических проявлений, обычно применяются наружно, в этом случае оказывают наименьшее воздействие на водно-солевой баланс. Таблетки и инъекции используются преимущественно в качестве заместительной гормональной терапии, при снижении или прекращении их естественной выработки.
Со средней продолжительностью эффекта – с периодом полужизни 18-36 час. Наиболее используемая в клинической практике группа препаратов. По силе эффекта в 5 раз превосходят глюкокортикостероиды короткого действия, уступая им в минералокортикоидной активности, реже вызывают неблагоприятные для организма явления.
Пролонгированные – препараты с активным компонентом, концентрация которого сократится в плазме вдвое через 36-54 ч. Оказываемый противовоспалительный эффект таких лекарств в 6-7 раз сильнее Преднизолона, они не оказывают влияние на процессы минерального обмена. При их применении часто возникают различные побочные реакции. Не рекомендуются к длительному приему.

Как действуют глюкокортикостероиды

Оказываемые глюкокортикостероидами обширные и многогранные эффекты обусловлены способностью молекулы активного вещества проникать через мембрану внутрь клетки и действовать на генетический аппарат на уровне транскрипции и процессинга рибонуклеиновой кислоты. Связываясь с цитоплазматическими рецепторами, располагающимися внутри клеток-мишеней, они образуют активный комплекс, который проникает в клеточное ядро и влияет на синтез активаторных белков, являющихся естественными регуляторами генов. Взаимодействуя с ядерными факторами, глюкокортикостероиды меняют иммунный ответ, прямо и опосредовано уменьшают образование веществ, способствующих развитию воспаления – простагландинов, липидных высокоактивных медиаторов воспаления лейкотриенов, мембранных фосфолипидных медиаторов ФАТ (фактор агрегации тромбоцитов). Полный же механизм влияния до конца еще не изучен.

Для развития геномных эффектов требуется от получаса до нескольких часов. При приеме более высоких доз реализуются негеномные или рецептор-опосредованные эффекты. Действие глюкокортикостероидов в таком случае проявляется уже через 1-2 минуты после применения. Способность быстро, в течение нескольких секунд, воздействовать на мембраны клеток-мишеней, меняя их физико-химические свойства и уменьшая процесс высвобождения аллергических и воспалительных медиаторов, позволяет моментально облегчить состояние больного и спасти ему жизнь. Основные эффекты от приема глюкокортикостероидов следующие:

противовоспалительное действие – угнетают воспалительные явления любого характера и стадии развития, уменьшаю проницаемость клеточной оболочки для воспалительных медиаторов, миграцию иммунных клеток в очаг воспаления;
противошоковое, антистрессовое – повышают артериальное давление, стимулируют продуцирование большого количества кровяных телец, что позволяет бороться с шоковым состоянием, быстро восполнить кровопотерю;
иммунорегулирующее влияние – в низких дозах незначительно повышают иммунитет, в высоких концентрациях во много раз подавляют функции иммунной системы, что обуславливает применение глюкокортикостероидов в трансплантологии при пересадке тканей и органов – костного мозга, почек, при лучевой, химиотерапии злокачественных новообразований, в ходе лечения аутоиммунных заболеваний;
влияют на обмен веществ – замедляют выведение натрия из организма, воды, хлора, усиливают вымывание калия и кальция из костей, подавляют его усвоение. Повышают уровень глюкозы, ухудшают переработку сахара, нарушают обмен протеинов, липидов, перераспределяя подкожную жировую клетчатку – увеличивая ее объем на лице, шее, груди и уменьшая в области конечностей. Способствуют атрофии мышц, появлению растяжек на коже, замедленному рубцеванию ран, кровоизлияниям, развитию остеопороза;
антиаллергическое воздействие – подавляют клинические проявления аллергии;
обезболивание – уменьшают выраженность болевых ощущений, улучшают функциональность суставов;
жаропонижающий, противоотечный эффект – устраняют лихорадочное состояние, уменьшают или полностью снимают отеки, в т.ч. слизистых оболочек;
адаптогенный – повышают сопротивляемость организма к вредным воздействиям физических, химических, биологических факторов;
облегчают работу сердца и сосудов – снижают проницаемость капилляров, тонизируют, укрепляют стенки сосудов, нормализуют сократительную функцию сердечной мышцы;
влияют на эндокринную систему – уменьшают выработку половых гормонов, подавляют связь между различными частями мозга и надпочечниками, взаимодействует с другими гормонами, понижает чувствительность к ним тканей;
гемодинамический, гематологический эффект – сильно меняет картину крови, вызывает дефицит лимфоцитов, клеток лейкоцитарного ряда, стимулирует выработку тромбоцитов, эритроцитов.

Показания к применению

Широкий спектр фармакологического действия делает глюкокортикостероиды практически универсальными препаратами. Кроме самостоятельных лечебных свойств они обладают способностью усиливать действие других лекарств. Это позволяет использовать их в лечении тяжелых, неподдающихся терапии нестероидными противовоспалительными средствами, заболеваний позвоночника и суставов, требующих комплексной терапии. Так, лечение глюкокортикостероидами показано при следующих патологиях:

воспаление отдельных суставов, мелких и крупных, сопровождающееся выраженной отечностью, сильными болями, быстрым накоплением в тканях и полости сустава выделяющейся из кровеносных сосудов воспалительной жидкости, что чревато скорым разрушением суставного хряща;
поражение соединительной ткани суставов, сухожилий и прочих органов, вызванное аутоиммунными или ревматическими заболеваниями – системная красная волчанка, склеродермия, синдром Шегрена, Стилла, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулиты;
неинфекционные изменения сустава – деформирующий артроз, ревматоидный артрит;
воспалительные процессы в синовиальной, суставной сумке, в спинном мозге и оболочках;
травмы позвоночника, послеоперационный период;
поражение осевого скелета, периферических суставов при болезни Бехтерева.

Помимо ревматологии терапия глюкокортикостероидами назначается во многих других областях клинической медицины. Показанием к назначению являются:

дыхательная недостаточность – интерстициальная пневмония, бронхиальная астма, астматический статус, ХОБЛ;
экссудативная энтеропатия, целиакия, воспалительные заболевания ЖКТ – болезнь Крона, язвенный колит;
расстройство функционирования почек, вирусный, хронический гепатит, цирроз печени, клубочковый нефрит, надпочечниковая недостаточность;
кожные болезни – дерматиты, чешуйчатый лишай, экзема, заболевания неврогенно-аллергического типа;
патологии нервной системы, оптический неврит, неинфекционное воспаление роговицы, конъюнктивной, радужной оболочки, цилиарного тела глазного яблока, склерит глаза, увеит;
острое и хроническое воспаление уха, слизистой оболочки носа, экзема наружного уха;
гематологические патологии, тиреотоксикоз щитовидной железы, отторжение трансплантата, поражение миокарда;
аллергические реакции, онкологические процессы, травматический шок.

Правила приема

Дозировка и схема приема зависят от способа введения. Не рекомендуется делить суточную дозу на 3 приема, принимать ГК предпочтительнее утром или в утренние и вечерние часы. Для каждого заболевания назначается определенная форма препарата. Их существует несколько:

Таблетки глюкокортикостероиды – применяются при системных заболеваниях, хронических патологиях. Это основной способ применения. В зависимости от степени активности недуга назначается единовременный прием или курсовой, продолжительностью не более месяца. Дозировка суточная, определяется исходя из веса пациента, и составляет обычно 1 мг/кг. Таблетки быстро и практически полностью усваиваются. Принимать следует отдельно от пищи, т.к. она замедляет всасывание.
Инъекционные формы препаратов – наиболее эффективный способ введения, отличаются максимальной длительностью действия. Выпускаются в виде эфиров, раствора для внутрисуставных, внутримышечных инъекций и для внутривенного вливания. Начинают действовать не сразу – эффект развивается спустя несколько часов, а у плохо растворимых в воде суспензий спустя 1-2 суток, максимально 4-8. Эффект длится до 1 месяца. Растворимые в воде глюкокортикостероиды действуют быстро, но кратковременно. Практикуются в неотложных ситуациях, при шоковых состояниях, тяжелых формах аллергии – вводятся внутривенно или внутрь мышцы. Внутрисуставные инъекции применяются чаще всего, т.к. действуют локально, сильно не влияя на другие системы. Ставят укол однократно, затем в течение недели определяют реакцию организма на гормон, при благоприятном прогнозе – повторный прием.
Ингаляционные препараты – назначаются при болезнях дыхательных путей. Гормоны доставляются в пораженный орган с помощью небулайзера, в кровь не всасываются, системно не действуют. Эффект медленный – наступает через 7 дней, достигая максимума через 6 недель.
Топические – используются для лечения кожной аллергии, дерматитов, подкожных воспалений. Наносятся на кожу непосредственно в области поражения – местные препараты, выпускаются в виде мазей, лосьонов, гелей, кремов. Системная абсорбция активного вещества при таком способе приема – 5%. Лосьоны удобны для нанесения на волосяную часть головы, мази более жирные – их выбирают для сухой кожи, кремы быстро впитываются, их рекомендуют при опрелостях. Следует учитывать, что используемые в дерматологии более мощные глюкокортикостероиды оказывают меньше побочных реакций, чем препараты слабой силы действия.

Чтобы добиться большего терапевтического эффекта в случае тяжелых, прогрессирующих воспалительных процессов, острых рецидивов, инъекции внутрь сустава сочетают с укороченным курсом таблеток.

Для скорейшего снятия болезненных симптомов в период обострения применяют также пульс-терапию – быстрое, в течение 0,5-1 ч. вливание больших доз препарата. Системные заболевания часто требуют длительной, многолетней терапии.

Противопоказания к применению

При одноразовом приеме установлено единственное ограничение – индивидуальная непереносимость препаратов этого ряда. Продолжительный прием разрешен не всем. При необходимости использования этих сильнодействующих средств, следует исключить наличие следующих состояний:

диабет, сильная степень ожирения, нейроэндокринное расстройство;
инфекционное заражение крови, нарушение свертывания, частые носовые кровотечения;
туберкулез, иммунодефицит, сифилис, гнойные инфекции, микозы;
прогрессирующий остеопороз костей, инфекционные артриты, переломы, операции на суставах;
нарушение психической деятельности, гипертензия, тромбоэмболия;
болезни ЖКТ, тяжелая почечная недостаточность, эрозивно-язвенные поражения;
повышенное внутриглазное давление, заболевания роговицы;
период вынашивания ребенка, грудного вскармливания, в течение 8 недель до и 2 недель после вакцинации.

Побочные действия

Изменение гормонального баланса приводит к многочисленным нежелательным последствиям. Они проявляются в разной степени и форме, поэтому назначается препарат только квалифицированным врачом и в исключительных случаях. Глюкокортикостероиды способны вызвать следующие побочные эффекты:

нервно-мышечные заболевания, остеопороз, переломы, некроз кости;
истончение кожи, облысение, замедление рубцевания, угревая сыпь;
психические нарушения, депрессия, инсомния;
охриплость, проблемы со зрением, катаракта глаза, смещение глазного яблока;
атеросклероз, повышенное давление, сердечная недостаточность;
надпочечниковая недостаточность, сбои в работе эндокринной системы, обмена веществ, высокий уровень глюкозы;
нарушение функций пищеварения, репродуктивной системы, кровотечения, молочница;
повышенная отечность, боли в желудке, кашель, диспепсия.

Часто назначаемые препараты

Из группы препаратов короткого действия часто назначают:

мазь с глюкокортикостероидами Гидрокортизон 1%, 10г – 28 руб., глазная мазь 0,5%, 5г – 56, Россия; Латикорт 0,1%, 15г – 147 руб., Польша; Локоид 0,1%, 30г – 290 руб., Италия;
суспензия для инъекций Гидрокортизон-Рихтер, флакон 5 мл – 230 руб., Венгрия;
эмульсия Локоид Крело 0,1%, 30г – 315 руб., Италия;
таблетки Кортеф 0,01, 100 шт. – 415 руб., Канада; Кортизон 0,025, 80 шт. – 900, Россия;
лиофилизированный порошок для в/в, в/м Солу-Кортеф 0,1, 100 мг – 94 руб., Бельгия.

Наиболее востребованные – представители группы глюкокортикостероидов с эффектом средней продолжительности:

таблетки Медрол 0,032, 20 шт. – 660 руб., Италия; Метипред 0,004, 30 шт. – 204, Финляндия; Преднизолон 0,05 100 шт. – 70, Россия; Кеналог 0,004, 50 шт. – 374, Словения; Полькортолон 0,004, 50 шт. – 393, Польша;
лиофилизат для в/в, в/м Солу-Медрол 1,0, 15,6 мл – 473 руб., Бельгия;
раствор для в/в, в/м инъекций Преднизолон Буфус 0,03, 10 ампул – 162 руб., Россия; Медопред 0,03, 10 ампул – 153, Кипр; Преднизол 3%, 3 амп. – 33, Индия;
капли глазные Максидекс 0,1%, 5 мл – 310, Бельгия; Офтан-Дексаметазон 0,001, 5 мл – 220, Финляндия; Дексаметазон 0,1%, 10 мл – 120, Румыния;
раствор для инъекций Дексаметазон 0,004, 10 амп. – 76, Россия; 25 амп. – 160, Индия; Дексаметазон-Виал 0,004, 25 амп. – 116, Китай.

Меры безопасности, лекарственные взаимодействия

Глюкокортикостероиды – мощное средство терапии, пациентам, нуждающимся в их приеме, рекомендуется лечение в условиях стационара. Это постоянный лечебный контроль, возможность оперативно сдавать все необходимые анализы (лабораторные, УЗИ, ЭКГ), наблюдение специалиста за реакцией организма, при необходимости корректировка схемы лечения. Важно учитывать наличие синдрома отмены, что требует постепенной снижения дозировки, чтобы не допустить аддисонического криза. одновременный прием с другими препаратами. В ходе лечения глюкокортикостероидами следует соблюдать определенные меры безопасности:

Принимать минимальную дозу, не превышать установленную врачом суточную дозировку и кратность приема.
Во избежание зависимости не допускать неоправданно продолжительного лечения с использованием ГК.
Перед внутрисуставным введением необходимо удалить скопившийся в полости сустава экссудат, не допускать попадание препарата в суставную полость и мышечную ткань.
Внутрисуставные и внутривенные инъекции выполняются специалистом в условиях особой стерильности, соблюдать ограничение – не более 3-4 уколов в один сустав в течение года.
Не допускать совместного приема с любым другим лекарством без предварительной консультации с врачом.

Следование этим несложным правилам позволит справиться с тяжелым воспалительным процессом, хронической патологией, аллергией, прогрессирующим суставным заболеванием без риска серьезных побочных эффектов. Самолечение и неграмотно подобранная дозировка может закончиться различными осложнениями – гормональным сбоем, диабетом или остеопорозом.

Глюкокортикостероиды (ГКС) - это гормонального происхождения лекарственные средства, которые по своей структуре и функции схожи с глюкокортикостероидными (их также называют глюкокортикоидными) гормонами, в норме образующимися в коре надпочечников человеческого организма.

Их выделение находится под влиянием гипоталамуса и гипофиза за счет кортиколиберина и адренокортикотропного гормона соответственно. Пик секреции наблюдается на утро (между 5-8 часами).

Классификация

Классифицируются ГКС в зависимости от происхождения, способа применения, силы и длительности эффекта. Список названий препаратов:

Принцип классификации	Разновидности
Происхождение	природные - кортизон и гидрокортизон (кортизол); синтетические - преднизолон, метилпреднизолон и др.
Продолжительность действия	средней продолжительности действия - преднизолон, метилпреднизолон, преднизон и др.; длительного действия - дексаметазон, триамцинолон, бетаметазон и др.
Сила действия	очень сильные - клобетазол, бетаметазон дипропионат, хальцинонид; сильные - дексаметазон, триамцинолон, флуметазон, флуоцинолон, флутиказон, галобетазол, гидрокортизон бутират, бетаметазон валерат и бензоат, будезонид, мометазон; средней силы действия - преднизолон, флуокортолон; слабые - гидрокортизон ацетат
Способ применения	системные - преднизолон, метилпреднизолон, бетаметазон, гидрокортизон, дексаметазон и др.; ингаляционные - беклометазон, будесонид, флунисолид, флутиказон (Авамис), триамцинолон, мометазон и др.; местные (дерматологические) - флуоцинолона, флуметазона (Синафлан, Флуцинар, Лоринден) и др.

Существует множество комбинированных препаратов ГКС для наружного применения (мази, кремы, гели и др.) с антибиотиками (гентамицином, неомицином, тетрациклином), антисептиками, противогрибковыми средствами и др.

Механизм действия и эффекты

Кортикостероиды по своему происхождению являются стероидными гормонами, их механизм действия отличается от гормонов белковой природы. ГКС поступают к клеткам-мишеням и проникают в их цитоплазму через клеточную мембрану, где связываются с рецепторами и оказывают свое специфическое действие.

Эти гормональные лекарства влияют на функцию большинства клеток организма и имеют важное практическое значение. Их основными эффектами являются следующие:

1. Участвуют в регуляции нормального метаболизма:
1. Влияют на обмен углеводов (увеличивают в крови концентрацию глюкозы различными путями).
2. 2. Воздействуют на обмен белков (стимулируют образование РНК и белка в печени, усиливают распад белков в мышцах и других тканях).
3. 3. Влияют на обмен жиров (в различных участках происходят 2 противоположных процесса - нарастание и распад жировой ткани).
Обладают минералокортикоидной активностью. Способны стимулировать рецепторы для минералокортикоидов (хотя и в меньшей степени, чем минералокортикоидные гормоны), что в результате приводит к обратному всасыванию натрия в организме. Это в итоге провоцирует задержку жидкости, повышению объема крови и увеличению выделения ионов калия в мочу.
Возрастает устойчивость организма к стрессу. Увеличение уровня глюкозы в крови под действием глюкокортикоидов обеспечивает его энергией, необходимой для защиты от напряжения, вызванного травмой, инфекцией, болезнью и др.
Оказывают иммуносупрессивное влияние (уменьшают количество различных классов лейкоцитов).
Обладают мощным противовоспалительным действием, которое объясняется снижением уровня, распределения функции Т- и В-лимфоцитов и нарушением образования медиаторов воспаления. Они стабилизируют мембраны лизосом, уменьшают освобождение гистамина базофилами. В итоге тормозятся все три стадии воспаления.
Участвуют в регуляции эндокринной системы: замедляют секрецию АКТГ и тиротропина, увеличивают производство соматотропного гормона.
Влияют на органы дыхания. У плода в последний месяц беременности ГКС способствуют образованию сурфактанта, который покрывает альвеолы легких изнутри и необходим как для их раскрытия в момент первого вдоха, так и для защиты их ткани от спадения в последующем.
Влияют на сердечно-сосудистую систему. ГКС увеличивают артериальное давление и стабилизируют его на этом повышенном уровне. Эффект связывают с одной стороны с возрастанием объема крови на фоне задержки жидкости из-за минералокортикоидной активности, с другой – с усилением чувствительности сердечной мышцы и сосудов к эндогенным катехоламинам (адреналин и норадреналин).
Влияют на процесс кроветворения. ГКС тормозят образование гемопоэтических факторов, необходимых для деления стволовых клеток красного костного мозга. На этом фоне в крови снижается уровень базофилов, эозинофилов и моноцитов. Образование нейтрофилов возрастает.

Гидрокортизон - лекарственные формы и инструкция по применению

Применение

Показания к применению ГКС чрезвычайно разнообразны и давно изменились, выходя за рамки заместительной терапии при гипофункции коры надпочечников.

Из-за многочисленных и опасных побочных реакций при большинстве заболеваний они используются в качестве препаратов второго ряда, то есть в том случае, когда ничего другого назначить нельзя.

Глюкокортикоиды применяются для лечения следующих заболеваний:

с аллергическим компонентом (бронхиальная астма, дерматиты и др.);
воспалительные (бурситы, артриты и др.);
сосудистый отек мозга (при опухолях, бактериальном менингите и абсцессе мозга);
инфекционные (гепатиты, грибовидный микоз и др.);
аутоиммунные (ревматоидный артрит, аутоимунная гемолитическая анемия, системная красная волчанка, миастения гравис, рассеянный склероз, гломерулонефрит, язвенный колит и многие другие);
опухолевые (лейкозы, особенно лимфолейкозы, миеломная болезнь);
при трансплантации тканей, так как они подавляют отторжение пересаженного органа;
глазные (невриты глазного нерва, конъюнктивиты, увеиты и др.);
с целью профилактики у недоношенных детей синдрома дыхательных расстройств.

Побочные эффекты и противопоказания

Побочные эффекты пропорциональны величине дозы и продолжительности лечения. Согласно закону «уязвимого органа», они возникают при уже имеющемся поражении. Например, инфекционные осложнения на фоне применения ГКС появляются при ослабленном иммунитете, язвообразование в желудке и двенадцатиперстной кишки - у пациентов с язвенной болезнью, остеопороз - у женщин в стадии менопаузы и т. д.

Все нежелательные эффекты терапии ГКС можно объединить в следующие несколько групп:

1. Эндокринные и метаболические нарушения:
1. Гиперлипидемия, прогрессирование атеросклеротических поражений сосудов.
2. 2. «Стероидный диабет» - характеризуется типичными симптомами сахарного диабета, обусловленные противоположным инсулину действием ГКС.
3. 3. Синдром «отмены» - резкое ухудшение течения болезни при внезапном прекращении применения ГКС, признаки надпочечниковой недостаточности (повышенная утомляемость, слабость, суставные и мышечные боли, увеличение температуры тела, потеря аппетита). В тяжелых случаях возможен надпочечниковый криз.
4. 4. Атрофия коры надпочечников и угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В итоге снижается образование всех гормонов этой сферы (минералкортикоидов, эндогенных ГКС, половых). При применении ГКС в физиологических дозах (2,5-5,0 мг/сут по преднизолону) риск развития атрофии надпочечников минимален, но если используются более высокие, то уже через 1-2 недели наблюдается угнетение их коры.
5. 5. Экзогенный синдром Иценко-Кушинга. Характеризуется повышением массы тела, особым внешним видом («бычья холка», или «горб бизона», лунообразное лицо, гипертрихоз, акне, стрии багрово-красного цвета на коже), бессонницей, артериальной гипертензией (АГ), усилением аппетита. У таких пациентов в крови возрастает уровень нейтрофилов и резко снижено количество лимфоцитов и эозинофилов.
Костно-мышечная система: необратимый остеопороз, асептический некроз или патологические переломы костей. Эти проявления связаны с увеличением продукции паратгормона и угнетением синтеза кальцитонина (в итоге вымывается кальций из костей), ускорением метаболизма кальция.
Состояние кожных покровов: отмечаются истончение и атрофия. Этот эффект возникает наиболее часто при введении ГКС внутримышечно (в плечо).
Пищеварительный тракт: возникновение «немых», то есть бессимптомных язв двенадцатиперстной кишки и желудка. Отсутствие язвенных дефектов обусловлено воздействием ГКС, которые подавляют воспалительный процесс и боль, возникающую при формировании язвы.
Сердечно-сосудистая система: гипокалиемия и отеки, обусловленные минералокортикоидным компонентом действия ГКС. В тяжелых случаях возможно развитие АГ.
Центральная нервная система: общее возбуждение, психотические реакции (галлюцинации, бред) при введении в больших дозировках. Возможно повышение внутричерепного давления с головной болью и тошнотой (синдром «псевдоопухоли мозга»).
Органы зрения: заднекапсулярная катаракта, глаукома.
Иммунитет и регенерация: прием ГКС приводит к нарушению заживления ран (по причине снижения образования коллагена), ослаблению противовирусного и противобактериального иммунитета. У пациента возникают распространенные вирусные и бактериальные инфекции, клинические проявления которых стерты (так как ГКС устраняют типичное воспаление, повышение температуры тела, боль). Частое использование ГКС и вызванный ими иммунодефицит приводят к кандидозу кожи и слизистых оболочек, туберкулезу.
Тератогенный эффект: влияют на процесс формирования плода, что в результате приводит к возникновению различных врожденных пороков развития.

Пациент с синдромом Иценко-Кушинга.

Пациенты с синдромом Иценко-Кушинга имеют особенности отложения жира. Жировая ткань на конечностях более чувствительна к ГКС, поэтому там эти гормоны усиливают ее распад. Это в результате приводит к уменьшению подкожной жировой клетчатки. На туловище она более чувствительна к действию инсулина, поэтому усиливается ее образование. В итоге под влиянием ГКС наблюдается перераспределение жира в организме: он откладывается на животе, груди, ягодицах, на тыльной поверхности шеи, лице.

Кортикостероиды не имеют абсолютных противопоказаний. Нужно по возможности не применять эти гормональные препараты при следующих состояниях:

тяжелая сердечная недостаточность;
язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
тяжелая АГ;
остеопороз;
сахарный диабет;
эпилепсия;
психические расстройства.

Глюкокортикоиды – это вид гормонов, производимых в результате работы коры надпочечников. Одним из гормонов является кортизон, который в ходе работы печени превращается в другой гормон – гидрокортизон (кортизол). Кортизол – наиболее известный и важный для человеческого организма гормон. Лекарственные средства на основе этих гормонов стали применяться с 40-х годов прошлого века.

Виды синтетических гормонов

На сегодняшний день кроме естественных глюкокортикоидов, существует ряд препаратов, основных на синтетических гормонах, которые подразделяются на два вида:

фторированные (дексаметазон, бетаметазон и др.);
нефторированные (преднизон, преднизолон).

Для них характерна более высокая эффективность при потреблении меньшей дозы. Кроме этого, фторированные глюкокортикоиды имеют наименьший показатель появления побочных эффектов.

Применение препаратов-глюкокортикоидов

Препараты с содержанием глюкокортикоидов, применяются при довольно большом количестве серьезных заболеваний, т.к. обладают различными воздействиями на организм.

Частыми показателями для назначения лекарств этой группы служат:

ревматоидный артрит;
лейкозы;
мононуклеоз;
кожные заболевания (дерматиты, экземы);
анемия;
пневмония;
аллергические заболевания;
панкреатит;
гепатит.

Механизм оказания воздействия не до конца изучен, но эффект от применения глюкокортикоидов может носить противовоспалительный, иммунорегулирующий, противоаллергический, противошоковый характер. Препараты выпускаются в различных видах:

спреи;
таблетки;
лосьоны;
мази;
жидкости для инъекций и ингаляций.

Список препаратов-глюкокортикоидов

Перечень подобных средств довольно обширен. Наиболее известные и эффективные это:

Кортизон – участвует в заместительной терапии;
Преднизолон – в 4 раза более эффективен, чем Гидрокортизон;
Преднизон – не рекомендуется при проблемах с печенью;
Метилпреднизолон – подходит для лечения пациентов с ожирением, психическими отклонениями, язвой;
Триамцинолон – обладает более прологированным действием, чем преднизолон, с ярко выраженными побочными эффектами со стороны мышц и кожных покровов;
Дексаметазон – эффективный препарат для краткосрочного применения;
Бетаметазон – ближайший по эффективности препарат к дексаметозону.

Побочные эффекты глюкокортикоидов

Обладая рядом положительных лечебных свойств, глюкокортикоиды имеют и не менее внушительные побочные эффекты. Именно поэтому их часто назначают краткими курсами или применяют в особо сложных случаях. Препараты группы глюкокортикоидов могут вызывать следующие нежелательные реакции.